prima campanie a lui Matalin a fost candidatura guvernatorului locotenent din Illinois, Dave O ‘Neal, pentru Senatul SUA în 1980, o cursă pe care O’ Neal a pierdut-o în fața lui Alan Dixon. După pierderea lui O ‘ Neal, Matalin și-a început cariera la Comitetul Național Republican, unde va rămâne timp de aproape două decenii ca strateg Republican cheie. Plecând pentru scurt timp pentru a participa la școala de Drept a Universității Hofstra, Matalin a renunțat după doar un an, iar în 1984 a revenit la RNC. Ea a crescut rapid, ca aghiotant al lui Richard Bond și șef de personal al copreședintelui RNC Betty Heitman în 1985., Un an mai târziu, Matalin a câștigat atenția națională când s-a alăturat campaniei prezidențiale din 1988 a lui George H. W. Bush, lucrând atât ca director politic adjunct, cât și ca Director politic regional Midwest în primare. După alegeri, Matalin a fost numit șef de personal al președintelui RNC Lee Atwater. În această calitate, ea nu ar rula RNC pentru aproape un an, ca Atwater—sănătatea sa în declin din cauza o tumoare cerebrală inoperabilă—a petrecut 170 zile în spital între diagnosticul la începutul lunii Martie 1990 și eventuala moarte pe 29 Martie, 1991.,în 1992, Matalin a fost director adjunct de campanie pentru operațiuni politice în campania de realegere a lui Bush. În mod ironic, ea a servit în acest rol în timp ce datare viitorul ei soț, James Carville, care a fost strateg șef pentru campania Clinton.Matalin a fost gazda emisiunii de dezbateri politice Crossfire de la CNN, iar în 1993 a fost co-gazda emisiunii Equal Time, care a fost difuzată pe canalul de televiziune CNBC business. Matalin a fost, de asemenea, gazda propriei emisiuni radio talk în anii 1990, The Mary Matalin Show, care a fost realizată pe rețeaua de Radio CBS., Ea este în prezent pe programul de radio sindicalizat la nivel național ambele părți acum w / Huffington & Matalin, găzduit de Mark J. Green și difuzat week-end pe 120 stații.Matalin a lucrat în diverse roluri în administrația George W. Bush. A demisionat la 31 decembrie 2002.

Matalin, de asemenea, a apărut alături de soțul ei, James Carville la HBO 2003 show de televiziune K Street, unde ea și soțul ei au jucat versiuni de ei înșiși ca au facut lobby real și fictiv politicieni., Spectacolul a fost regizat de câștigătorul premiului Oscar Steven Soderbergh și a prezentat o distribuție de personaje fictive și reale care lucrează în sfera politică.în martie 2005, Matalin a fost angajat ca redactor-șef al unei noi publicații conservatoare, Threshold Editions, pentru Simon Schuster. La 1 August 2008, această divizie a lansat The Obama Nation, scrisă de Jerome Corsi, care a fost co-autor al improprii pentru comandă: veteranii Swift Boat vorbesc împotriva lui John Kerry., Alte titluri notabile publicate de Threshold Editions includ Dick Cheney ‘ s In my Time, curajul și consecința lui Karl Rove și o serie de cărți Glenn Beck, inclusiv lași și rupți.în aprilie 2006, a fost numită Trezorier al Comitetului de realegere al senatorului Republican din Virginia, George Allen. A lucrat la campania prezidențială a lui Fred Thompson până în ianuarie 2008, când Thompson a renunțat la cursă.în 2008, Matalin s-a alăturat consiliului de Administrație al Institutului cardiovascular Cheney al Universității George Washington., Matalin, de asemenea, servește pe numeroase alte placi, inclusiv Institutul de apă din Golf (crenguță), conștiința cauza, New Orleans Jazz Orchestra (NOJO) și Tulane Președintele Consiliului.Matalin apare în documentarul premiat din 2008 despre Lee Atwater, Boogie Man: The Lee Atwater Story. Vorbind despre Lee, ea spune: „au trebuit să omoare mesagerul pentru că nu au putut ucide mesajul. Au trebuit să-l transforme în Boogie Man. Satana întrupat.,pe 26 aprilie 2009, Matalin s-a întors la CNN în calitate de colaborator politic, alăturându-se soțului ei, James Carville, într-o ediție specială „primele 100 de zile” A State of the Union cu John King.în 2010, Matalin și soțul James Carville au fost numiți co-președinți ai Comitetului gazdă Super Bowl XLVII, care a avut loc în 2013 la New Orleans.în 2012, Matalin și soțul Carville au început să apară împreună în reclamele „Cocktail Party” pentru producătorul Mark Kentucky Straight Bourbon.,crezând că animalele de fermă ar trebui tratate uman, Matalin a făcut echipă cu PETA pentru a produce un videoclip în 2013, încurajând parlamentarii din Indiana să voteze împotriva proiectelor de lege „ag-gag” care ar interzice înregistrarea video neaprobată în ferme și întreprinderi.în August 2013, revista conservatoare Newsmax a numit Matalin printre „cele mai influente 25 de femei din GOP”.,

Pe data de 5, 2016, Matalin a anunțat că a schimbat-o petrecere de înregistrare a Libertarian, ca partid reprezintă o „Jeffersonian, Madisonian principiile constituționale” mai bine decât Partidul Republican, după GOP pierdut două succesive alegerile prezidențiale și a fost „care se încadrează în afară.”Deși menținerea schimbării nu a fost din cauza faptului că Donald Trump a devenit candidatul Republican prezumtiv, ea l-a criticat pe Trump pentru „anticul său băiat de liceu cu femei.”Ea a aprobat Austin Petersen pentru președinte în Mai 2016.,dar în martie 2018, ea i – a spus reporterului Nicholas Ballasy că președintele Donald Trump este „un mare președinte general, cum ar fi, a făcut ceea ce a spus că va face și face lucruri pe care nu și le-ar fi imaginat niciodată, așa că este foarte greu să faci cu un personal care nu era destul de condimentat-este doar forța pură a voinței și forța personalității. Cred că se descurcă grozav. Se descurcă foarte bine. Pot muri fericit acum. Am fost foarte îngrijorat de asta.”

ea a fost numită” Persoana Anului ” a lui PETA în decembrie 2016., Organizația a citat dorința ei de a lupta pentru tratamentul uman al maimuțelor și animalelor de fermă și „pentru a stabili un exemplu extraordinar de compasiune pe care toți americanii îl pot urma.”