magneziu pentru tratamentul sindroamelor de AVC Lacunar acut

majoritatea studiilor clinice pentru AVC acut fie au grupat sindroamele de AVC lacunar alături de sindroamele corticale, fie chiar le-au exclus. Eficacitatea administrării intravenoase a magneziului în studiul clinic randomizat al AVC (IMAGES) 1 a inclus toate sindroamele AVC, dar a inclus în protocol o analiză subgrupată preplanificată a AVC cortical versus non-cortical., Rezultatele finale ale imaginilor au arătat că tratamentul randomizat cu MgSO4 nu a redus rata globală a rezultatelor (punctul final principal) comparativ cu placebo.1

analiza de interacțiune planificată a evidențiat un beneficiu semnificativ în subgrupul predefinit de pacienți cu AVC necortic. Acesta a fost un efect benefic neașteptat, dar biologic plauzibil al MgSO4. Mg, în comparație cu alte câteva neuroprotectoare presupuse, s-a dovedit anterior că conferă protecție materiei albe.,2 analiza Post-hoc de IMAGINI date indică faptul că efectul în subcorticale accident vascular cerebral a fost mai mare la pacienții cu lacunar sindrom clinic (LACS) (odds ratio 0.70; 95% CI, 0.53 să 0.92) și a confirmat-o interacțiune semnificativă între tratament și LACS (P=0.005).1 IMAGINI raportat, de asemenea, o interacțiune semnificativă între efectul tratamentului și de referință înseamnă tensiunii arteriale (MABP) (P=0,02), cu beneficii la pacienții cu o valoare mai mare decât mediana MABP într-o analiză post-hoc. Deoarece se știe că mg scade tensiunea arterială, efectul Mg asupra LACS poate fi mediat alternativ prin reducerea acută a tensiunii arteriale.,

în această analiză suplimentară, ne-am propus să confirmăm sau să respingem constatările neașteptate, dar biologic plauzibile ale imaginilor. În special, am investigat dacă interacțiunea dintre tratamentul cu Mg și LACS este legată de factori de confuzie care ar fi putut genera în mod fals beneficiul aparent la pacienții cu LACS. Am examinat statisticile descriptive, efectul tratamentului Mg asupra rezultatului și interacțiunile potențiale din subsetul pacienților cu LACS.,

subiecți și metode

IMAGES a fost un studiu internațional organizat și sponsorizat Academic, randomizat, multicentric, internațional de tratament acut de accident vascular cerebral cu MgSO4. Acesta a durat > 6 ani din 1997 și a fost aprobat de comitetele de etică de cercetare ale instituțiilor participante. Din >100 centre, imaginile au randomizat 2589 pacienți, iar setul de date privind eficacitatea a inclus 2386 pacienți. Tratamentul a început în decurs de 12 ore de la debutul accidentului vascular cerebral și a fost continuat timp de 24 ore., Rezultatul Global a fost evaluată la zi 90±7 printr-o combinație de Indicele Barthel (BI)3 și Scor Rankin modificat (mRS),4 cu rezultat favorabil definit ca BI >90 sau doamna <2.

accidentul vascular cerebral a fost clasificat în subtipuri pe baza semnelor neurologice colectate la momentul inițial. Investigatorii au documentat prezența deficitelor motorii pentru fiecare dintre față, braț și picior; disfazie; hemianopie; semne ale trunchiului cerebral; neatenție/neglijare; și pierderea hemisenzorială., Protocolul nu a necesitat confirmarea prealabilă a diagnosticului clinic prin imagistică, care a fost permisă până în ziua 7. Accidentele hemoragice cunoscute au fost excluse numai atunci când studiile imagistice au arătat acest lucru înainte de randomizare. Metoda utilizată pentru clasificarea LACS în studiul IMAGES a fost aleasă pentru a fi simplă, dar robustă. Toți pacienții cu slăbiciune atât a brațului, cât și a piciorului, dar fără caracteristici corticale (neatenție senzorială sau disfazie), hemianopie, ataxie sau trăsături ale trunchiului cerebral au fost considerați ca având un accident vascular cerebral lacunar. S-a presupus că pacienții cu monopareză au un sindrom cortical.,1 Această metodă permite includerea a numai 2 dintre sindroamele lacunare clasice (accident vascular cerebral motor pur și accident vascular cerebral senzorimotor) și nu corespunde strict sistemului de clasificare Oxfordshire Community Stroke Project5.scorurile convenționale de severitate a accidentului vascular cerebral neurologic nu au fost evaluate în imagini. O scală de accident vascular cerebral Imagini (ISS) a fost generată de semnele neurologice de bază.6 SSI variază de la 0 la 16; pentru subsetul de sindrom de accident vascular cerebral lacunar, scorul median a fost de 5 (Interval 3 până la 9, interval interquartil 4 până la 5).,

Analiza Statistică

interacțiunea dintre variabilele inițiale și Mg tratament asupra rezultatului global a fost testat după ajustarea pentru variabilele de stratificare (grupa de vârstă, partea de simptome, de timp de la debut la randomizare, și accident vascular cerebral de tip) în IMAGINI eficacitatea set de date, cu folosirea unui bivariate logistic-model de regresie. Eficacitatea Mg asupra rezultatului global (ajustat pentru stratificarea variabile) a fost evaluate separat pentru fiecare subgrup de variabilele inițiale care au avut o interacțiune valoare probabilitate <0.1., Am testat dacă interacțiunea dintre tratamentul Mg și LACS identificată în analiza post-hoc a imaginilor originale article1 a rămas semnificativă statistic după ajustarea ulterioară pentru sex, ISS și variabile care au arătat o interacțiune semnificativă cu tratamentul.analiza rămasă a fost efectuată exclusiv pe subgrupul LACS. Factorii inițiali au fost descriși pentru fiecare grup de tratament pentru a confirma că randomizarea a obținut un echilibru bun pentru mixul de cazuri. Rezultatele BI și mRS la 3 luni au fost tabelate de grupul de tratament., În subsetul LACS, după ajustarea pentru variabilele de stratificare, am identificat interacțiuni între variabilele inițiale și tratamentul asupra rezultatului global care au fost semnificative la P<0.1. Pacienții cu LACS au fost stratificați prin variabile care au arătat o interacțiune cu tratamentul, iar efectele tratamentului au fost prezentate în cadrul fiecărui strat.,

Rezultate

Eficacitatea set de Date (n=2386)

În plus față de o interacțiune de Mg de tratament cu RĂNI în estimarea rezultatului global, există o interacțiune între Mg de tratament și unul de varsta, de bază diastolice (TAD), de bază MABP (toate stratificat în funcție de mediană; 71 de ani, 83 mm Hg, și 108 mm Hg, respectiv), și istoric de boală cardiacă ischemică (Figura 1). Cu toate acestea, un efect pozitiv semnificativ statistic al tratamentului a fost identificat numai la pacienții mai tineri (P=0, 02; Figura 1)., Alte variabilele inițiale (sex, scor ISS, valorile inițiale ale tensiunii arteriale sistolice, presiunea pulsului, predominant partea de slăbiciune, de timp de la accident vascular cerebral de perfuzie, antecedente de hipertensiune arterială, accident vascular cerebral anterior, precedent, atac ischemic tranzitor, fibrilație atrială, valvulopatii, diabet zaharat, fumat în ultimul an, hiperlipidemie, și artera cerebrală mijlocie perforator miocardic confirmat pe imagistica cerebrală) nu a arătat nici o interacțiune cu tratament.

După ajustarea pentru stratificarea variabile, a existat o interacțiune semnificativă între Mg și LACS pentru toate masuri de rezultat, în afară de mortalitate (Tabelul 1)., După adăugarea sexului, a scorului ISS și a variabilelor care au avut o interacțiune cu tratamentul Mg identificate în Figura 1, interacțiunea dintre Mg și LACS a rămas semnificativă (Tabelul 1).

subgrupul LACS (n=765)

au fost 765 (32, 1%) pacienți cu LACS în setul de date privind eficacitatea. Grupul Mg (n=383) a inclus 31 (8,1%) pacienți cu hemoragie primară, iar grupul placebo (n=382) a inclus 37 (9,7%) pacienți cu hemoragie primară., Hemoragia primară a inclus cazuri de hemoragie intracerebrală primară, hemoragie subarahnoidă și hemoragie subdurală confirmată prin imagistică. Combinația de cazuri a fost similară între grupurile de tratament (Tabelul 2), deși a existat o tendință spre vârsta mai mică și tensiunea arterială sistolică și rate mai mari de diabet în grupul de tratament Mg. Figura 2 prezintă distribuția măsurilor de rezultat pe grupe de tratament și rup ajustate pentru măsurile de rezultat dihotomic., A existat un efect benefic al tratamentului Mg asupra BI <95, mRS > 1 și rezultatul global. A existat o tendință nesemnificativă spre un efect benefic al Mg asupra BI < 60. Nu a existat un efect semnificativ asupra ratei mortalității. Atunci când distribuția completă de dna la 3 luni au fost analizate cu testul Cochran-Mantel-Haenszel test (P=0.0052 univariată și P=0.0223 după corecția pentru variabilele de stratificare și ISS), Mg avut încă un tratament pozitiv efect. Ajustarea proporțională sau a fost de 0,72 (IÎ 95%, 0,56 până la 0,93).,

În subgrupul de pacienți cu RĂNI, interacțiuni au fost identificate între Mg și vârstă (P=0,09) și valoarea inițială a TAD (P=0,03) pentru predicția rezultatului global. Pentru stratificare s-au utilizat valori mediane pentru vârstă (70 ani) și DBP (86 mm Hg). După ajustarea pentru variabilele de stratificare, Mg a fost eficace la pacienții cu vârsta medie sau mai mică (sau 0.,57; IÎ 95%, 0,39 până la 0,83) și la pacienții cu o valoare inițială mai mare decât mediana DBP (sau 0,52; IÎ 95%, 0,35 până la 0,76). Când aceste 2 interacțiuni au fost incluse în modelele logistic-regresie, Mg a avut tendința de a îmbunătăți toate măsurile de rezultat, dar efectul nu a fost semnificativ statistic. Sic pentru rup au fost largi și s-au suprapus substanțial sic pentru efectul tratamentului Mg ajustat doar pentru variabilele de stratificare (Figura 2)., Nu a fost nici o diferență semnificativă statistic între grupurile de tratament în rata evenimentelor adverse grave raportate în primele 48 de ore după procesul de intrare (de suplimentare de Masă m, disponibil online la http://stroke.ahajournals.org).

Discuții

principalele constatări din analiza noastră este că, chiar și după ajustarea în funcție de factori cum ar fi sexul, severitatea avc, și variabile care au demonstrat independent interacțiunea cu Mg tratament sau au fost utilizate pentru stratificarea, Mg tratament îmbunătățit șansele de un bun rezultatul funcțional la pacienții cu RĂNI., Acest lucru indică faptul că efectul evident în analiza subgrupului IMAGES nu s-a datorat unui efect de confuzie al altor factori de prerandomizare și oferă suport pentru posibilitatea ca tratamentul Mg să îmbunătățească rezultatul în LACS. Pacienții cu accident vascular cerebral care erau mai tineri, aveau un MABP sau DBP mai mare și nu aveau antecedente de boală cardiacă ischemică au beneficiat în special de tratamentul Mg.grupurile de tratament din subgrupul LACS au fost bine echilibrate., Efectul terapeutic observat în LACS a fost consecvent pentru ambele funcționale rezultatul măsuri, BI și dna, dar a fost absent de mortalitate; cu toate acestea, acest lucru este de așteptat, pentru că mortalitatea precoce este rară în LACS pacienți, și nici IMAGINI principale proces, nici subgrup avut puterea adecvate pentru a detecta un efect asupra mortalității. În mod clar, selectarea unei măsuri adecvate de rezultat pentru un studiu lacunar de accident vascular cerebral va fi importantă și poate să nu fie neapărat aceeași cu cea utilizată pentru o populație neselectată. Poate fi de dorit să se exploreze potențialul utilizării unor noi puncte finale specifice pacientului.,7

după ajustarea suplimentară pentru interacțiunile Mg-vârstă și Mg-DBP, efectul Mg a avut doar o tendință spre beneficiu în subgrupul LACS, dar Sic a fost larg. În cea mai mare set de date de toți pacienții cu accident vascular cerebral, în care puterea statistică a fost mai mare, interacțiunea între Mg și LACS a rămas semnificativă, chiar și după ajustare suplimentară pentru interacțiuni între Mg și de vârstă, DBP, MABP, și absența unui istoric de boală cardiacă ischemică.,un beneficiu al Mg în infarctul acut de substanță albă este plauzibil din punct de vedere biologic2; cu toate acestea, majoritatea studiilor pe modele animale susțin efectul Mg asupra corpurilor celulare neuronale. Toleranța materiei albe la ischemie poate fi mai mare decât pentru materia cenușie, astfel încât fereastra de timp pentru protecția acesteia poate fi mai lungă. Evaluarea rezultatelor pe modele animale de AVC se bazează predominant pe volumul leziunii histologice, care este în mare măsură determinat de infarctul cortical (și prin extensie, presupus a implica corpuri celulare neuronale)., Substanța albă constituie o proporție mai mică din creierul rozătoarelor, iar tehnicile de măsurare cantitativă pentru leziunile axonale sunt mai puțin stabilite, astfel încât evaluarea efectelor terapeutice asupra materiei albe a fost dificilă. Pentru că cele mai multe alte posibile neuroprotector agenții acționează la receptori sau intracelular obiective care sunt predominant sau exclusiv prezente în neuroni corticali leziune de volum este relevant markerul de efect, și excluderea lacunar accidente vasculare cerebrale de la „proof-of-principiul” studiile clinice este un mecanism logic pentru îmbogățirea procesului populației.,8 deși ar trebui să rămânem precauți până când constatările noastre pot fi confirmate independent într-un studiu prospectiv, randomizat, acest studiu sugerează că pacienții cu accident vascular cerebral lacunar pot reprezenta o populație țintă relevantă și practică pentru agenții cu activitate biologică în materia albă.fiziopatologia sindroamelor lacunare este puțin înțeleasă, dar fluctuația stării clinice în timp este o observație obișnuită care poate sta la baza unui efect benefic, fără legătură cu timpul de la accident vascular cerebral la perfuzie., Acest lucru ridică din nou posibilitatea unui mecanism vasoactiv în plus față de sau în loc de unul neuroprotector. Indiferent de mecanism, datele imaginilor nu indică nicio justificare pentru excluderea pacienților care prezintă cu întârziere dintr-un studiu viitor, cel puțin până la 12 ore. Dacă efectul tratamentului Mg este mediat prin scăderea BP sau dacă efectul BP este pur și simplu 1 din manifestările tratamentului Mg nu este clar. Interacțiunea dintre BP la momentul inițial și tratament a fost prezentă atât în populația de eficacitate, cât și în subsetul LACS.,deși grupările ISS au arătat o relație clară cu rezultatul pentru întreaga populație de imagini, ISS are o putere discriminatorie limitată în cadrul subgrupului LACS: acești pacienți au avut în mare parte scoruri ISS de 5 sau mai mici (cuartila superioară). Interacțiunea dintre ISS și tratamentul Mg nu a fost identificată nici în setul de date privind eficacitatea, nici în subsetul lacunar. Din cauza numărului mic din grupul lacunar și, de asemenea, a prognosticului favorabil al pacienților tratați cu placebo datorită unui istoric natural mai benign, eșecul nostru de a demonstra orice interacțiune între tratamentul Mg și ISS poate să nu fie fiabil., Analiza noastră este de natură exploratorie și nu are puterea de a oferi rezultate definitive.

identificarea populației lacunare

termenul „lacună” se referă la constatările pathoanatomice la autopsie.9 tomografia computerizată (CT)/imagistica prin rezonanță magnetică echivalentă a unei lacune este un mic, profund plasat infarct (SDI) și presupune că sonda zona de infarct este într-un teritoriu de o singură perforat artera și prezintă ca mici circulare sau ovale modificări de aproximativ <1,5 cm în diametru.,9 pacienți cu AVC lacunar prezintă în principal 5 sindroame distincte de AVC, descrise colectiv ca sindroame lacunare clasice. Sindroamele lacunare clasice includ (1) accident vascular cerebral motor PUR, (2) accident vascular cerebral senzorimotor, (3) accident vascular cerebral senzorial pur, (4) sindrom de mână stângace și (5) hemipareză ataxică. Astfel, accidentul vascular cerebral Lacunar poate fi definit ca un sindrom lacunar combinat cu un SDI pe imagistică sau cu imagini care sunt în concordanță cu un SDI (adică, aceasta poate include o scanare CT normală). Metoda utilizată pentru clasificarea LACS în studiul IMAGES a inclus doar cursa motorului pur și cursa senzorimotorului.,1 imagini au necesitat un singur studiu de imagistică a creierului în termen de 7 zile de la accident vascular cerebral.

în imagini, o clasificare LACS a fost destul de specifică pentru infarctul perforator de arteră cerebrală medie în populația de eficacitate (70%), dar a avut o sensibilitate scăzută (43%).10 imagistica a fost în concordanță cu LACS la 452 (59%) subiecți: 186 de infarcte perforatoare de arteră cerebrală medie (unde leziunea principală a fost în concordanță cu un accident vascular cerebral acut), doar 38 de atrofii și 228 de scanări normale., În analiza sensibilității, la acei pacienți cu un diagnostic care corespundea definiției infarctelor lacunare clasice, rezultatele au fost în întregime în concordanță cu cele din analiza principală. În special, estimarea rup pentru rezultatul global a fost similară cu cea din eșantionul principal, iar IÎ a acoperit în întregime intervalul IÎ din analiza inițială (OR 0,75; IÎ 95%, 0,52-1,07, ajustat pentru variabilele de stratificare; și OR 0,90, IÎ 95%, 0,48-1,70 în modelul complet). În mod surprinzător, deoarece dimensiunea eșantionului a fost redusă substanțial, rezultatele nu mai erau semnificative.,selecția ulterioară a pacienților cu accident vascular cerebral ischemic lacunar din subgrupul LACS a fost făcută în analiza sensibilității numai pentru că majoritatea scanărilor au fost efectuate după randomizare. Acest lucru poate fi părtinitor în evaluarea efectului tratamentului dacă tratamentul cu Mg a determinat transformarea accidentelor vasculare cerebrale mai mari în lacunar. În plus, infarctele plauzibile anatomic la scanările CT întârziate pot să nu fie cauzale, deoarece CT nu poate discrimina în mod fiabil între leziunile acute și cele stabilite.,

În European Cooperative Acute Stroke study am procesului de tesut-type plasminogen activator tratamentul administrat în 4.2±1 ore de la debutul avc, valoarea predictivă, sensibilitatea, specificitatea și acuratețea prezentării clinice de avc lacunar cu pure motor accident vascular cerebral sau senzitivo-accident vascular cerebral a fost slabă în comparație cu standardul de CT de evaluare la 7 zile.11 în mod similar, aparițiile CT inițiale ale leucoaraiozei și SDI anterioare au avut o valoare mică. Semnele CT timpurii au fost, de asemenea, variabile insensibile., Absența semnelor CT precoce combinate cu o prezentare pură a AVC motor / AVC senzorimotor a corespuns infarctului lacunar la 26% dintre pacienții cu placebo și 33% dintre pacienții cu activator de plasminogen de tip țesut recombinant.11 studiul a concluzionat că, în contextul acut al tratamentului de tromboliză, infarctele lacunare nu au fost recunoscute pe motive clinice și timpurii ale CT, fie singure, fie în asociere.11

imagistica ponderată prin difuzie este cea mai sensibilă și specifică metodă imagistică pentru detectarea leziunilor ischemice subcortice în timpul fazei acute de accident vascular cerebral.,12 imagistica ponderată prin difuzie, împreună cu harta coeficientului de difuzie aparentă, pot face diferența între leziunile acute și nonacute. Cu toate acestea, imagistica ponderată cu difuzie a fost metoda de imagistică acută de rutină la doar foarte puține centre din întreaga lume în timpul perioadei de recrutare a imaginilor.studiile clinice viitoare ar trebui să încurajeze utilizarea imagisticii ponderate cu difuzia la momentul inițial pentru a clarifica modalitățile specifice de diagnostic care pot beneficia de tratamentul cu Mg., Până când diagnosticul precis universal este posibil, o metodă clinică simplă, fiabilă de selecție a LACS este justificată datorită disponibilității datelor, evaluării clinice înainte de randomizare și preciziei scăzute a evaluării CT precoce. În cadrul acestui grup, un beneficiu al tratamentului Mg asupra rezultatului rămâne o posibilitate.în concluzie, această analiză suplimentară a datelor imaginilor sugerează că interacțiunea pozitivă dintre Mg și LACS nu poate fi atribuită problemelor confuze de severitate, timp până la tratament, BP sau alți factori de bază., Un studiu de tratament Mg în LACS acute este justificată și necesară pentru a confirma aceste rezultate.

Note