ce este LMP și ce cauzează?
la Centrul Mellen, putem vedea LMP la pacienții cu scleroză multiplă (SM) care sunt pozitivi la virusul JC (JCV) și la terapiile de modificare a bolii cunoscute pentru a crește riscul de LMP, în special natalizumab. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) este o infecție cerebrală rară, dar gravă, care este cauzată de virusul JC (JCV)., Se estimează că cel puțin 50% din populația generală a fost expusă la JCV, dar infecția este, în general, asimptomatică la persoanele imunocompetente.1, 2 cu toate Acestea, la pacienții imunocompromiși, inclusiv cei care iau anumite scleroza multipla boala modificarea terapii (DMT), JCV pot evolua și de a infecta creierul, în special oligodendroglial celule, și a rezultat în PML. Alte posibile manifestări ale sistemului nervos central ale JCV includ neuronopatia celulară cerebeloasă, encefalopatia și meningita.3, 4
când ar trebui un clinician care are grijă de un pacient cu SM să suspecteze LMP?,
LMP trebuie suspectată la pacienții cu SM cu leziuni caracteristice noi la IRM sau simptome neurologice progresive sub-acute (care evoluează pe parcursul săptămânilor sau lunilor) în tratamentul medicamentelor imunosupresoare cunoscute pentru a crește riscul de LMP. LMP trebuie luat în considerare la pacienții care dezvoltă leziuni SM atipice sau leziuni noi tipice pentru SM în timpul tratamentului cu natalizumab., Simptomele clinice ale LMP pot varia semnificativ între pacienți și pot include slăbiciune, parestezii, modificări cognitive sau comportamentale, disfuncție de mers, dificultăți de vorbire/limbă, defecte de câmp vizual sau convulsii. Cu toate acestea, LMP poate fi asimptomatică timp de mai multe luni înainte de prezentarea clinică cu noi leziuni pe RMN, astfel încât pacienții trebuie monitorizați îndeaproape prin RMN și supuși puncției lombare pentru JCV PCR dacă există suspiciune de LMP.,
anticorpi anti-JCV pozitivi
Dacă se suspectează LMP, medicii trebuie să mențină DMT în așteptarea unei evaluări suplimentare, în funcție de nivelul de suspiciune. Un clinician poate repeta un RMN cerebral în 1 lună dacă apare o nouă leziune subcorticală, dar evaluarea ulterioară imediată cu puncție lombară pentru JCV PCR este rezonabilă în funcție de starea anticorpilor JCV și istoricul clinic al pacientului. Deși testarea anticorpilor serici JCV poate ajuta la evaluarea riscului de LMP, aceasta nu indică prezența sau absența LMP.
cum este diagnosticat LMP?,
diagnosticul LMP depinde de integrarea probelor imagistice, clinice și de laborator, deoarece nu există un singur test care să stabilească un diagnostic de LMP (Tabelul 1).2
IRM cerebral demonstrează cel mai frecvent una sau mai multe leziuni hiperintense T2/FLAIR și hipointense T1 care implică substanța albă subcorticală și juxtacorticală (Figura 1). Până la jumătate dintre pacienții cu SM care modifică boala asociată terapiei cu LMP prezintă o ușoară creștere a jantei în cazul administrării de gadoliniu, astfel că acest lucru nu este neobișnuit în momentul diagnosticării LMP.2, 6 leziuni LMP pot fi multifocale sau unifocale., Natura dinamică a rezultatelor RMN poate contribui la diagnosticare, deoarece LMP devine puțin probabilă dacă manifestările RMN sunt stabile pe parcursul săptămânilor până la câteva luni pe imagistica serială. Atât LMP, cât și un răspuns inflamator la virus vor duce la modificări dinamice ale imaginilor MR, în timp ce constatările statice sunt incompatibile cu această boală.
Figura 1 – Tipic RMN constatările de PML
examenul LCR este o componentă integrantă a evaluării pentru LMP, dar JCV în LCR PCR metode au sensibilitate variabilă., Laboratorul Clinic Cleveland JCV PCR este un test de trimitere la Clinica Mayo, care raportează o limită inferioară de detectare a copiilor 10/microlitru de CSF.7 Un alt multiplex ultra-sensibil JCV PCR este disponibil prin intermediul Institutelor Naționale de sănătate.8 Dacă LMP este foarte suspectat și Clinica Mayo CSF JCV PCR este negativă, trebuie repetată puncția lombară pentru PCR ultra-sensibil la NIH, care necesită probe înghețate. Cleveland Clinic lab de obicei nu congela CSF la primirea, astfel încât sunt necesare instrucțiuni specifice (a se vedea apendicele).,deși diagnosticul poate fi stabilit, în general, prin istoricul clinic, RMN și analiza LCR, biopsia cerebrală este uneori obținută atunci când diagnosticul de LMP nu a fost confirmat. Înainte de biopsie este util să se repete prelevarea de probe CSF cel puțin o dată, cu excepția cazului în rata de progresie sugerează necesitatea de a proba imediat țesut într-un efort de a găsi un diagnostic alternativ. Examinarea histopatologică a țesutului cerebral care confirmă LMP va demonstra demielinizarea caracteristică, astrocitele bizare și incluziunile nucleare oligodendrogliale observate cu LMP., Aceste constatări trebuie confirmate prin histopatologie specifică sau analiză moleculară. PCR de țesut pentru JCV este, de asemenea, efectuat în probe de biopsie pentru a sprijini asocierea leziunii cerebrale cu virusul JC.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
În procesul de evaluare a unui pacient cu suspiciune de PML, alte etiologii să ia în considerare includ Sindromul de Encefalopatie Posterioară Reversibilă (SEPR), vasculita SNC, VZV leukoencephalitis, neoplasm (metastaze, tumori, și limfom), encefalita HSV (mai ales în stabilirea de sechestru și leziuni ale lobului temporal), encefalita autoimună, și scleroza multiplă recidiva.2
care este tratamentul adecvat pentru LMP asociat cu natalizumab?
Natalizumab trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie spitalizat pentru plasmafereză urgentă., Plasmafereza accelerează clearance-ul natalizumabului, accelerând refacerea transmigrației leucocitelor prin bariera hemato-encefalică.9 Se recomandă un ciclu de cinci schimburi de 1,5 volume, efectuate o dată la două zile, pentru a se asigura că nivelurile de natalizumab sunt reduse suficient pentru a permite migrarea limfocitelor în SNC. Managementul modern al aferezei utilizează de obicei schimburi de volum mai mici (adică 1 volum), care pot necesita apoi mai multe schimburi. Aceste diferențe de protocol trebuie discutate cu medicina de laborator., Alte manifestări ale SNC ale infecției cu JCV (neuronopatia celulelor granulare cerebeloase, meningita și encefalita) trebuie tratate în mod similar.3, 4 cu toate acestea, impactul plasmaferezei asupra rezultatelor pe termen lung este oarecum neclar.10-12
care este tratamentul adecvat pentru LMP în cadrul altor SM DMT?
au fost raportate cazuri Rare de LMP în cazul utilizării altor SM DMT, atât independent de natalizumab, cât și după utilizarea acestuia., În stabilirea LMP asociată anticorpilor monoclonali (inclusiv rituximab sau ocrelizumab), plasmafereza trebuie luată în considerare dacă LMP este diagnosticată în decurs de 2 luni de la administrarea medicamentului, dar dovezile care susțin clearance-ul accelerat al medicamentului nu sunt la fel de puternice ca în cazul natalizumab. Pentru LMP asociată cu alte SM DMT (inclusiv fingolimod și dimetil fumarat), se recomandă întreruperea imediată a imunosupresorului. Dacă LMP este diagnosticată în timpul tratamentului cu teriflunomidă, trebuie instituit un protocol accelerat de eliminare a medicamentului (de exemplu, administrarea cărbunelui activat)., Nu există dovezi actuale care să susțină utilizarea Igiv sau GM-CSF în tratamentul LMP. Cu toate acestea, în cazurile de LMP asociate cu anti-CD20, s-ar putea lua în considerare administrarea IVIg dacă un pacient are niveluri scăzute de IgG. Această strategie de management se aplică și altor manifestări ale SNC ale infecției cu JCV.
care sunt dovezile care susțin utilizarea altor medicamente (mirtazapină, maraviroc și mefloquină) în managementul LMP?
Mai multe medicamente au demonstrat efecte in vitro împotriva replicării JCV și a intrării celulelor, inclusiv mirtazapina și mefloquina., Cu toate acestea, dovezile pentru eficacitatea lor clinică sunt limitate.13, 14 Maraviroc, un antagonist al receptorilor de chemokină CCR5, este ipotezat pentru a reduce irisul asociat LMP și este discutat mai jos.15 dintre aceste medicamente, mirtazapina pare a fi cea mai promițătoare, în special în LMP asociată cu natalizumab.16 având în vedere beneficiul potențial de supraviețuire și probabilitatea scăzută de reacții adverse, altele decât somnolența, recomandăm inițierea mirtazapinei 30 până la 45 mg zilnic, cu o doză maximă de 60 mg zilnic (Tabelul 2)., Nu recomandăm utilizarea de rutină a mefloquine în acest moment din cauza potențialelor efecte secundare psihotrope.,iv id=”291b65a558″>
* Sindrom Inflamator de Reconstituire Imună
Ce este de IRIS și de ce ar trebui să fim îngrijorați în privința asta?,
deși reconstituirea imună este de dorit pentru tratamentul LMP și are rezultate mai bune, sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) este o cantitate potențial periculoasă de inflamație acută și uneori fulminantă la nivelul creierului care trebuie tratată.14 IRIS urmează, de obicei, întreruperea imunosupresiei și determină deteriorarea clinică asociată cu răspunsul imun al pacientului care reacționează la infecția cu JCV nou recunoscută în SNC. Irisul sever este, în general, caracterizat atât prin agravarea clinică, cât și prin cea radiografică.,
Mellen Centru de Abordare: PML Diagnostic & Administrare
RMN Cerebral poate demonstra gadoliniu accesoriu de la site-ul LMP leziuni din cauza defalcarea de bariera de sânge a creierului la răspunsul inflamator. Gradul tot mai mare de activitate inflamatorie observat cu IRIS prezintă un prognostic slab și, prin urmare, justifică tratamentul.11, 14 Precis, imun la JCV-infectate oligodendroglia este emis ipoteza de a răni neinfectate oligodendroglia., De asemenea, este important să se ia în considerare activitatea precoce a bolii SM ca o posibilitate în lunile următoare LMP, dar în termen de 6 luni de la diagnostic, modificările RMN sunt probabil legate de LMP și/sau IRIS.
care este tratamentul irisului legat de LMP?în general, irisul este administrat cu metilprednisolon intravenos pentru a suprima răspunsul imun și, prin urmare, inflamația creierului potențial periculoasă. Având în vedere necesitatea reconstituirii imune pentru controlul infecției cu JCV, echilibrul dintre răspunsul imun împotriva infecției cu JCV și imunosupresia până la irisul moderat poate fi dificil.,14 Dacă un pacient cu LMP dezvoltă simptome clinice ale irisului și RMN confirmă inflamația (adică creșterea hiperintensităților T2, de obicei cu creștere a gadoliniului), trebuie administrat metilprednisolon IV (1G IV zilnic timp de 3 zile). Trebuie efectuată reevaluarea periodică clinică și RMN pentru a urmări răspunsul la terapie, iar metilprednisolonul IV poate fi repetat la fiecare 4 săptămâni, dacă este necesar pentru manifestările clinice ale irisului. Modificările RMN izolate fără agravarea clinică nu justifică neapărat schimbarea managementului.,Maraviroc, un antagonist al receptorilor de chemokină CCR5, este ipotezat pentru a reduce severitatea irisului prin scăderea recrutării limfocitelor CCR5 pozitive în sistemul nervos central.14, 15 eficacitatea clinică a maraviroc nu a fost stabilită, deși există rapoarte de caz care sugerează un beneficiu potențial.17, 18 reacții adverse potențiale includ hepatotoxicitatea, infecțiile și reacțiile de hipersensibilitate cutanată, care pot fi severe. Vă recomandăm să începeți maraviroc, 300 mg de două ori pe zi, la momentul diagnosticării LMP.
care sunt complicațiile frecvente ale LMP?,
depresia este frecvent observată la pacienții care dezvoltă LMP și trebuie tratați cu antidepresive și psihoterapie. Având în vedere beneficiul antiviral potențial al mirtazapinei, acesta este adesea considerat un tratament de primă linie al depresiei. Convulsiile sunt observate ocazional, deși pot fi subtile, în special dacă apar din lobii frontali sau temporali. Deși unii clinicieni utilizează medieri antiepileptice profilactic, în general, recomandăm această abordare și, în schimb, începeți medicamentele antiepileptice numai după ce a apărut o criză confirmată.,
care este prognosticul LMP secundar terapiilor SM?dacă pacienții pot depăși infecția inițială cu LMP și irisul ulterior, atunci prognosticul pe termen lung este variabil, dar poate fi bun. În general, deficitele neurologice reziduale sunt frecvente. La pacienții cu LMP asociată cu natalizumab, supraviețuirea este estimată la aproximativ 75% în total.19, 20 de factori asociați cu un prognostic mai bun includ vârsta mai mică la diagnostic și dizabilitatea pre-LMP mai mică. Recunoașterea și diagnosticarea precoce a LMP asimptomatice, cu un management adecvat, prezintă, de asemenea, un prognostic mai bun.,19 cu toate acestea, stabilitatea clinică durează de obicei 3-6 luni după stabilirea diagnosticului de LMP.20 de
Anexă: Laborator proceduri pentru NIH JCV testare PCR
Dacă un clinician dorește să trimită un eșantion LCR pentru foarte JCV PCR de la NIH, mai multe măsuri suplimentare trebuie luate:
- Cleveland Clinic de laborator ar trebui să fie instruiți să înghețe cel puțin o 1ml porțiune din LCR la primire, și că trebuie să fie înghețate pentru transport
- clinicianul ar trebui să plasați o comandă pentru un plus de tub, și informații în secțiunea de comentarii ar trebui să fie populată de Epic SmartPhrase „.,nihjcv”, care ar trebui să fie disponibil tuturor medicilor din Centrul Mellen. Această SmartPhase conține toate informațiile necesare despre test, manipularea probelor și instrucțiunile de expediere.
- un formular specific pentru NIH trebuie completat în ceea ce privește istoricul pacientului și eșantionul trimis și trebuie trimis la Laboratorul Clinicii Cleveland împreună cu eșantionul. Acest formular este disponibil pe Cleveland Clinic Institutul Neurologic unitate partajată la „S:\NEURO\PUBLIC\Mellen testarea JCV la NIH forms”, împreună cu instrucțiuni detaliate de expediere pentru eșantion.,
mulțumiri:
dorim să mulțumim Dr.David Clifford de la Universitatea Washington din St. Louis pentru implicarea sa în dezvoltarea acestei abordări Mellen.
Lasă un răspuns