farmacologie clinică

propionatul de fluticazonă este un glucocorticoid sintetic trifluorinat cu activitate antiinflamatoare puternică. Testele In vitro folosind pulmonar uman citosol pregătirile au stabilit propionat de fluticazonă ca un om glucocorticoizi agonist al receptorilor cu o afinitate de 18 ori mai mare decât dexametazona, aproape de două ori că de beclometazona-17-monopropionate (BMP), metabolitul activ al beclometazona dipropionat, și de peste 3 ori mai budesonidă., Datele din testul vasoconstrictor McKenzie la om sunt în concordanță cu aceste rezultate.mecanismele precise ale acțiunii glucocorticoizilor în astm nu sunt cunoscute. Inflamația este recunoscută ca o componentă importantă în patogeneza astmului. Au arătat că glucocorticoizii inhiba mai multe tipuri de celule (de exemplu, mastocite, eozinofile, bazofile, limfocite, macrofage și de neutrofile) și mediator de producție sau de secreție (de exemplu, histamina, eicosanoidelor, leucotriene, și citokine) implicate în astmatic răspuns., Aceste acțiuni antiinflamatorii ale glucocorticoizilor pot contribui la eficacitatea lor în astm.deși este foarte eficient pentru tratamentul astmului, glucocorticoizii nu afectează imediat simptomele astmului. Cu toate acestea, ameliorarea după administrarea inhalatorie de propionat de fluticazonă poate apărea în decurs de 24 ore de la începerea tratamentului, deși beneficiul maxim nu poate fi atins timp de 1 până la 2 săptămâni sau mai mult după începerea tratamentului. Când glucocorticoizii sunt întrerupți, stabilitatea astmului poate persista câteva zile sau mai mult.,

farmacocinetica

absorbție: activitatea aerosolului de inhalare FLOVENT (propionat de fluticazonă) se datorează medicamentului părinte, propionatul de fluticazonă. Studiile care utilizează dozarea orală a medicamentului marcat și neetichetat au demonstrat că biodisponibilitatea sistemică orală a propionatului de fluticazonă este neglijabilă (

concentrațiile plasmatice maxime după o doză inhalatorie de 880 mcg au variat de la 0,1 la 1,0 ng/mL. Distribuție: după administrarea intravenoasă, faza inițială de eliberare a propionatului de fluticazonă a fost rapidă și în concordanță cu solubilitatea ridicată a lipidelor și legarea tisulară., Volumul de distribuție a fost în medie de 4,2 L/kg. Procentul de propionat de fluticazonă legat de proteinele plasmatice umane a fost în medie de 91%. Propionatul de fluticazonă se leagă slab și reversibil de eritrocite. Propionatul de fluticazonă nu se leagă semnificativ de transcortina umană.metabolizare: clearance-ul total al propionatului de fluticazonă este mare (în medie, 1093 mL/min), clearance-ul renal reprezentând mai puțin de 0, 02% din total., Singurul metabolit circulant detectat la om este derivatul acidului 17b-carboxilic al propionatului de fluticazonă, care se formează prin calea citocromului P450 3A4. Acest metabolit a avut o afinitate de aproximativ 2000 de ori mai mică decât medicamentul de bază pentru receptorul glucocorticoid al citosolului pulmonar uman in vitro și o activitate farmacologică neglijabilă în studiile la animale. Alți metaboliți detectați in vitro utilizând celule de hepatom uman cultivate nu au fost detectați la om.,

Excreția: după administrarea intravenoasă, propionat de fluticazonă au arătat polyexponential cinetica și a avut un terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 7,8 ore. Mai puțin de 5% dintr-o doză orală marcată radioactiv a fost excretată în urină sub formă de metaboliți, iar restul excretat în fecale sub formă de medicament nemodificat și metaboliți.populații speciale: nu s-au efectuat studii farmacocinetice formale cu propionat de fluticazonă la nicio populație specială., Într-un studiu clinic care a utilizat pulbere de inhalat propionat de fluticazonă, concentrațiile plasmatice minime de propionat de fluticazonă au fost colectate la 76 bărbați și 74 femei după administrarea inhalatorie a 100 și 500 mcg de două ori pe zi. Au fost obținute profiluri farmacocinetice complete de la 7 pacienți de sex feminin și 13 pacienți de sex masculin la aceste doze și nu s-au constatat diferențe generale ale comportamentului farmacocinetic.propionatul de fluticazonă este un substrat al citocromului P450 3A4.,administrarea concomitentă a propionatului de fluticazonă și a inhibitorului puternic al citocromului P450 3A4 ritonavir nu este recomandată pe baza unui studiu de interacțiune medicamentoasă încrucișată, cu doze multiple, efectuat la 18 subiecți sănătoși. Spray nazal apos de propionat de fluticazonă (200 mcg o dată pe zi) a fost administrat concomitent timp de 7 zile cu ritonavir (100 mg de două ori pe zi). Plasmatice de propionat de fluticazonă concentrații următoarele propionat de fluticazonă apoase nazale spray de pace au fost nedetectabile (max medie de 11,9 pg/mL și ASC(0-t) medie 8.43 pg· hr/mL )., Propionat de fluticazonă Cmax și ASC(0-t) a crescut la 318 pg/mL (interval, 110 la 648 pg/mL) și 3,102.6 pg· hr/mL (interval, 1,207.1 la 5,662.0 pg· hr/mL), respectiv, după administrarea concomitentă de ritonavir, cu propionat de fluticazonă apoasă de spray nazal. Această creștere semnificativă a expunerii plasmatice la propionat de fluticazonă a determinat o scădere semnificativă (86%) a ariei de cortizol plasmatic de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC).este necesară prudență atunci când alți inhibitori potenți ai citocromului P450 3A4 sunt administrați concomitent cu propionat de fluticazonă., Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă inhalat Oral (1000 mcg) și ketoconazol (200 mg o dată pe zi) a determinat creșterea expunerii plasmatice la propionat de fluticazonă și scăderea ASC a cortizolului plasmatic, dar nu a avut niciun efect asupra excreției urinare a cortizolului.într-un alt studiu de interacțiune medicamentoasă cu doze multiple, administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă inhalator Oral (500 mcg de două ori pe zi) și eritromicină (333 mg de 3 ori pe zi) nu a afectat farmacocinetica propionatului de fluticazonă.,pentru a confirma faptul că absorbția sistemică nu joacă un rol în răspunsul clinic la propionatul de fluticazonă inhalator, a fost efectuat un studiu clinic dublu-orb care a comparat propionatul de fluticazonă inhalator cu cel oral. Dozele de 100 și 500 mcg de două ori pe zi de pulbere de inhalare de propionat de fluticazonă au fost comparate cu propionatul oral de fluticazonă, 20000 mcg administrat o dată pe zi și placebo timp de 6 săptămâni. Concentrațiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă au fost detectabile în toate cele 3 grupuri active, dar valorile medii au fost cele mai ridicate în grupul cu administrare orală., Ambele doze de propionat de fluticazonă administrat inhalator au fost eficace în menținerea stabilității astmului bronșic și îmbunătățirea funcției pulmonare, în timp ce propionatul de fluticazonă administrat oral și placebo au fost ineficiente. Aceasta demonstrează că eficacitatea clinică a propionatului de fluticazonă inhalat se datorează efectului său local direct și nu unui efect indirect prin absorbție sistemică.efectele sistemice potențiale ale propionatului de fluticazonă inhalator asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) au fost, de asemenea, studiate la pacienții cu astm bronșic.,propionatul de fluticazonă administrat prin aerosol inhalator în doze de 220, 440, 660 sau 880 mcg de două ori pe zi a fost comparat cu placebo sau prednison oral 10 mg administrat o dată pe zi timp de 4 săptămâni. Pentru majoritatea pacienților, capacitatea de a crește producția de cortizol ca raspuns la stres, cum a fost evaluată de 6 ore cosyntropin stimulare, a rămas intact cu inhalate propionat de fluticazona. Niciun pacient nu a prezentat un răspuns anormal (vârf mai mic de 18 mcg/dL) după administrarea de placebo sau 220 mcg de două ori pe zi., Zece procente (10%) până la 16% dintre pacienții tratați cu propionat de fluticazonă în doze de 440 mcg sau mai mult de două ori pe zi au prezentat un răspuns anormal, comparativ cu 29% dintre pacienții tratați cu prednison.studii clinice în SUA, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlate cu placebo, au fost efectuate la 1818 pacienți adolescenți și adulți cu astm bronșic pentru a evalua eficacitatea și/sau siguranța aerosolului inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) în tratamentul astmului bronșic., Dozele fixe cuprinse între 22 și 880 mcg de două ori pe zi au fost comparate cu placebo pentru a furniza informații despre dozarea adecvată pentru a acoperi o gamă de severitate a astmului bronșic. Pacienții cu astm incluse în aceste studii au fost cei care nu este controlată adecvat cu beta-agoniști singur, cei deja menținut pe zi cu corticosteroizi inhalatori, și cele care necesită orale, terapia cu corticosteroizi. În toate studiile de eficacitate, la toate dozele, măsurile funcției pulmonare (volumul expirator forțat în fluxul expirator maxim de 1 secundă și dimineața ) au fost îmbunătățite semnificativ statistic comparativ cu placebo.,în 2 studii clinice la 660 pacienți cu astm bronșic inadecvat controlat numai cu bronhodilatatoare, aerosolul inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) a fost evaluat la doze de 44 și 88 mcg de două ori pe zi. Ambele doze de aerosol inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) au îmbunătățit semnificativ controlul astmului bronșic, comparativ cu placebo.,

Figura 1 afișează rezultatele testelor functiei pulmonare pentru doza inițială recomandată de FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli (88 mg de două ori pe zi) și placebo la un studiu de 12 săptămâni la pacienți cu astm controlați inadecvat cu bronhodilatatoare singur. Deoarece acest studiu a utilizat criterii predeterminate pentru lipsa eficacității, ceea ce a determinat retragerea mai multor pacienți din grupul placebo, rezultatele funcției pulmonare la obiectivul final, care este ultimul rezultat evaluabil al FEV1 și include majoritatea datelor despre funcția pulmonară., Funcția pulmonară s-a îmbunătățit semnificativ în cazul aerosolului inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) comparativ cu placebo până în a doua săptămână de tratament, iar această ameliorare s-a menținut pe durata studiului.figura 1., A 12-a Săptămână de Studiu Clinic la Pacienți controlați Inadecvat cu Bronhodilatatoare Singur: modificarea procentuală Medie față De valoarea Inițială a FEV1 Înainte de a MĂ Doza

În studiile clinice de 924 pacienții cu astm care primesc deja de zi cu zi corticoterapiei inhalatorii (doze de cel puțin 336 mcg/zi de beclometazonă dipropionat) în plus față de cum este necesar, albuterol și teofilină (46% din toți pacienții), 22 – la 440-mcg de două ori pe zi doze de FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli au fost, de asemenea, evaluate., Toate dozele de aerosol inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) au fost eficace în comparație cu placebo în ceea ce privește criteriile finale majore, inclusiv scorurile funcției pulmonare și ale simptomelor. Pacienții tratați cu FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli au fost, de asemenea, mai puțin probabil să întrerupă studiul participarea cauza astm deteriorare (astfel cum sunt definite de criterii prestabilite pentru lipsa de eficacitate, inclusiv a funcției pulmonare și pacient-înregistrate variabile, cum ar fi SUNT PEF, albuterol utilizare, și treziri nocturne din cauza astm).,figura 2 afișează rezultatele funcției pulmonare dintr-un studiu clinic de 12 săptămâni la pacienții cu astm bronșic care au primit deja terapie zilnică cu corticosteroizi inhalatori (beclometazonă dipropionat 336 până la 672 mcg/zi). Modificarea procentuală medie față de valoarea inițială a rezultatelor funcției pulmonare pentru dozele de aerosoli inhalatori FLOVENT (propionat de fluticazonă) de 88, 220 și 440 mcg de două ori pe zi și placebo sunt prezentate pe parcursul studiului cu durata de 12 săptămâni., Deoarece acest studiu a utilizat, de asemenea, criterii predeterminate pentru lipsa eficacității, ceea ce a determinat retragerea mai multor pacienți din grupul placebo, sunt incluse rezultatele funcției pulmonare la criteriul final. Funcția pulmonară s-a îmbunătățit semnificativ în cazul aerosolului inhalator FLOVENT (propionat de fluticazonă) comparativ cu placebo până în prima săptămână de tratament, iar ameliorarea s-a menținut pe durata studiului., Analiza de la punctul final rezultatele ajustate pentru diferențial retragerea ratele indicat că funcția pulmonară îmbunătățit în mod semnificativ cu FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli, comparativ cu tratamentul placebo. Îmbunătățiri similare ale funcției pulmonare au fost observate în celelalte 2 studii la pacienți tratați inițial cu corticosteroizi inhalatori.figura 2., A 12-a Săptămână de Studiu Clinic Cu Pacienți aflați Deja în tratament Corticosteroizi Inhalatori: modificarea procentuală Medie față De valoarea Inițială a FEV1 Înainte de a MĂ Doza

Într-un studiu clinic de 96 de pacienți cu astm bronșic sever care necesită cronică orală de prednison terapie (mediu de bază de zi cu zi prednison doza a fost de 10 mg), de două ori pe zi doze de 660 și 880 mcg de FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli au fost evaluate., Ambele doze activat-o din punct de vedere statistic semnificativ mai mare procent de pacienți pentru a dezvata cu succes de prednison oral, comparativ cu placebo (69% dintre pacienții 660 mg de două ori pe zi și 88% dintre pacienții 880 mg de două ori pe zi comparativ cu 3% dintre pacienții tratați cu placebo). Care însoțește reducerea corticoterapie orală, la pacienții tratați cu FLOVENT (propionat de fluticazonă) Inhalarea de Aerosoli s-au îmbunătățit semnificativ funcția pulmonară și mai puține simptome de astm, comparativ cu grupul placebo.figura 3., Un studiu clinic cu durata de 16 săptămâni la pacienți care necesită tratament cronic cu prednison Oral: modificarea dozei de întreținere cu prednison