medicina personalizată (cunoscută și sub denumirea de medicină de precizie) este una dintre cele mai mari cuvinte cheie de dezvoltare a medicamentelor de astăzi. Cu siguranță stârnește imaginația – ideea că într-o zi am putea trăi într-o lume în care regimurile de droguri sunt excelent adaptate la propria biologie a unui individ. Pentru unele tipuri de cancer, boli infecțioase și boli genetice, realizăm deja această viziune. Pentru multe alte boli, atingerea obiectivelor medicinei personalizate ar putea fi Ani în viitor.,la baza medicinei personalizate se află realizarea fundamentală a faptului că nu toate medicamentele funcționează la aceeași doză pentru toată lumea. Dar de ce? În acest post, vom explora factorii intrinseci și extrinseci, care sunt caracteristici care pot afecta dramatic modul în care corpurile noastre procesează medicamentele pe care le luăm, cât de bine răspundem la terapie și dacă vom avea efecte secundare.,factorii intrinseci includ caracteristicile genetice, fiziologice și patologice ale unui individ; cu alte cuvinte, acestea sunt trăsături care sunt „intrinseci” pentru o persoană, mai degrabă decât să fie determinate de mediul acelei persoane. Factorii intrinseci sunt centrali în domeniile în creștere ale farmacogeneticii, farmacogenomicii și medicinei personalizate.factorii intrinseci genetici sunt codificați greu în ADN-ul unei persoane și includ sexul biologic, rasa și etnia. Polimorfisme genetice (i. e., ADN între indivizi) sunt, de asemenea, incluse în acest grup și poate fi un aspect critic pentru anumite boli și tipuri de medicamente. În plus, pot exista diferențe genetice în bolile în sine (de exemplu, tumori, infecții) care pot necesita tratamente distincte.spre deosebire de factorii intrinseci genetici, factorii intrinseci fiziologici și patologici nu sunt dictați de ADN, dar sunt totuși caracteristici la nivel individual care duc la diferențe de răspuns la medicamente care nu sunt determinate de mediu. Acești factori includ vârsta unei persoane, funcția organelor (de ex.,, ficat, rinichi, cardiovasculare) și boli co-morbide.în cele din urmă, factorii intrinseci includ, de asemenea, caracteristici care pot fi influențate atât de genetică, cât și de fiziologia/patologia unei persoane, cum ar fi înălțimea, greutatea corporală și sensibilitatea receptorilor.în timp ce factorii intrinseci acționează din interiorul unui individ, factorii extrinseci își exercită influența din exterior (adică sunt de mediu, culturale sau legate de stilul de viață). Factorii extrinseci pot avea un impact considerabil asupra sănătății unei persoane și pot afecta luarea deciziilor medicale., Factorii extrinseci ca Categorie pot fi destul de largi, deși dezvoltatorii de medicamente tind să fie cei mai preocupați de un subset care include dieta, utilizarea concomitentă a medicamentelor și obiceiurile de fumat.interacțiunea dintre alimente și medicamente este o preocupare cheie pentru anumite tipuri de medicamente, deoarece unele alimente pot modifica farmacocinetica (PK) a anumitor medicamente într-un mod care poate afecta siguranța pacientului și/sau eficacitatea medicamentului. Sucul de Grapefruit este un exemplu binecunoscut al unui aliment care poate afecta medicamentul PK.,în plus, deoarece pacienții suferă adesea de mai multe boli, aceștia pot lua medicamente concomitente pentru a trata mai multe boli. Acest lucru este important din cauza potențialelor interacțiuni medicamentoase, inclusiv impactul asupra expunerii la medicament, siguranței și eficacității. Acest lucru nu se aplică numai medicamentelor eliberate pe bază de prescripție medicală, ci și dacă un pacient ia un medicament fără prescripție medicală (OTC) (de exemplu, luarea unui antihistaminic pentru o răceală ar putea inhiba metabolismul medicamentului).fumatul poate afecta uneori PK și / sau farmacodinamica (PD) a medicamentelor., De exemplu, unii compuși din fumul de tutun sunt inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor și, prin urmare, pot crește metabolismul anumitor medicamente (inclusiv cofeina). Fumatul poate afecta, de asemenea, cât de bine funcționează medicamentele și poate crește riscurile de siguranță.

prezicerea sensibilității unui medicament la factorii intrinseci și extrinseci

factorii intrinseci și extrinseci pot avea efecte marcate asupra siguranței și/sau eficacității anumitor medicamente și boli, în timp ce altele rămân în mare parte neafectate. Deci, există o modalitate de a prezice dacă medicamentul dvs. este probabil să fie afectat?,liniile directoare ale Consiliului Internațional pentru Armonizare (ICH) E5 rezumă o serie de proprietăți care fac ca un medicament să fie mai susceptibil de a fi sensibil la influența factorilor intrinseci și extrinseci.,

  • Neliniare PK
  • Abrupt PD curba (eficacitatea și siguranța)
  • terapeutic Îngust gama
  • metabolism Ridicat, mai ales printr-o singură cale
  • Metabolismul de enzime cunoscute cu polimorfismele genetice
  • Administrare ca un precursor
  • Mare inter-subiect variație în biodisponibilitatea
  • biodisponibilitatea Redusă
  • risc Ridicat pentru utilizarea cu mai multe medicamente

Farmacocinetice, Farmacodinamice, și de Expunere-Răspuns Considerații

Cel mai palpabil informații pentru orice medicament este modul în care pacientul răspunde la tratament., Aceasta include atât efectele dorite, cât și cele nedorite pe care le poate provoca un medicament. Modul în care pacienții răspund la diferite doze de medicament este capturat în PK și relația expunere-răspuns pentru un anumit medicament. Expunere-răspuns examinează relația dintre doza/concentrația medicamentului și răspunsul, care include criteriile finale de siguranță și eficacitate.pentru majoritatea medicamentelor, există o variabilitate interindividuală marcată a expunerii la medicament după administrarea medicamentului, care poate fi legată de factorii intrinseci și extrinseci. Aceasta include nu numai variabilitatea concentrațiilor maxime observate (adică.,, Cmax), dar și expunerea la medicament în timp (adică zona de sub curba concentrației față de timp sau ASC). Aceasta înseamnă că, atunci când același regim de dozare este administrat la numeroase persoane din cadrul populației, unele pot avea concentrații scăzute și pot fi mai puțin susceptibile de a răspunde, în timp ce altele pot avea concentrații mari și pot fi mai susceptibile de a avea un eveniment advers.ca și în cazul PK, relațiile dintre concentrațiile din sânge și răspunsul PD (adică modificările fiziologice cauzate de medicament) pot varia de la un individ (sau populație) la altul., Efectele PD sunt frecvent afectate atât de factori intrinseci, cât și de factori extrinseci. Astfel, chiar dacă concentrațiile sunt similare într-un grup de pacienți, siguranța și eficacitatea pot diferi datorită diferențelor dintre receptorii pacienților sau interacțiunilor dintre medicamente la receptor.deoarece diferențele în ceea ce privește expunerea și răspunsul la medicament pot avea implicații grave asupra siguranței și eficacității medicamentului, este important să se înțeleagă sursele variabilității FC/FD și să se ia în considerare aceste informații atunci când se fac recomandări de dozare., Populația PK și PK / PD modelarea și simularea sunt printre metodele cele mai acceptate și eficiente pentru înțelegerea acestei variabilități și a ceea ce înseamnă pentru practica clinică. Aceste activități ar trebui să înceapă înainte de faza 1 și să continue să fie actualizate pe parcursul dezvoltării medicamentelor.în timpul dezvoltării timpurii a medicamentului, criteriile de includere/excludere sunt mai stricte, în timp ce în faza 3, criteriile de includere/excludere tind să fie mai slabe., Această slăbire tinde să crească variabilitatea inter-subiect și oferă un set de date bogat în care pot fi evaluate efectele factorilor intrinseci și extrinseci asupra PK și a relației expunere-răspuns a medicamentului. Aceste informații pot ajuta dezvoltatorii de medicamente să înțeleagă dacă doza va fi adecvată în diferite subpopulații ale pacienților.pe măsură ce programele de dezvoltare a medicamentelor devin mai globale, trebuie să se acorde o atenție deosebită variabilității expunerii la medicamente și răspunsului care rezultă din factorii etnici intrinseci și extrinseci., Acest lucru este valabil dacă un Sponsor planifică studii clinice multiregionale (MRCT) sau dacă dorește să prezinte aprobarea de introducere pe piață în mai multe țări sau într-o singură țară în care există o eterogenitate etnică semnificativă (de exemplu, SUA).,gama în doză-răspuns de studii

  • Asigurarea faptului că există în continuare o marjă de siguranță adecvată, că toate ajustările dozei sunt justificate în mod științific în protocolul de studiu, și că doza raționament este planificată prospectiv atunci când sunt necesare ajustări ale dozei pentru a produce efecte terapeutice similare între grupuri
  • Angajarea în prealabil consultări cu autoritățile de reglementare despre doza-strategii de selecție, studiu obiective, și planificat analize statistice

    • Concluzii

    Nu toți oamenii răspund la același medicament la aceeași doză cu aceeași eficacitate și tolerabilitate., Factorii intrinseci și extrinseci stau la baza variabilității inter-individuale și a nivelului populației și pot avea efecte marcate asupra FC, PD și relației expunere-răspuns. Din cauza acestei variabilități, ar trebui să se acorde o atenție deosebită impactului potențial al factorilor intrinseci și extrinseci, în special atunci când proprietățile medicamentului fac ca aceste efecte să fie mai probabile. Pentru anumite subpopulații, poate fi necesar să se facă ajustări ale dozei sau chiar să se ia în considerare terapii alternative pentru a asigura siguranța pacientului și un răspuns terapeutic adecvat.,Nuventra are mulți ani de experiență ajutând clienții noștri să genereze strategii eficiente de dezvoltare a medicamentelor într-o mare varietate de medicamente și domenii terapeutice. Nuventra folosește această experiență și expertiza profundă a consultanților noștri pentru a oferi clienților noștri sfaturi adaptate în mod specific nevoilor fiecărui program de dezvoltare. Această expertiză include populația PK,PK / PD, modelare și simulare, design de studiu, afaceri de reglementare și multe altele.,contactați-ne astăzi pentru a afla cum vă poate ajuta Nuventra să înțelegeți efectele factorilor intrinseci și extrinseci asupra produsului dvs., precum și implicațiile pentru dezvoltarea continuă și aprobarea reglementărilor.

    contactați-ne

    referințe cheie și Lectură suplimentară

    1. ICH ghid tripartit armonizat. Informații doză-răspuns pentru a sprijini înregistrarea de droguri E4. 1994.
    2. ICH orientări Tripartite armonizate. Factori etnici în acceptabilitatea datelor clinice străine E5 (R1). 1998.
    3. FDA orientare pentru industrie., E5-factori etnici în acceptabilitatea datelor clinice străine-întrebări și răspunsuri. 2006.ghid FDA pentru industrie și personalul FDA. Colectarea datelor privind rasa și etnia în studiile clinice de orientare pentru personalul din industrie și Food and Drug Administration. 2016.
    4. orientarea armonizată a ICH. Principii generale pentru planificarea și proiectarea studiilor clinice multiregionale. 2017.