Diferențierea Nefrită Interstițială Acută de Tubulară Acută Leziuni: O Provocare pentru Clinicieni

Abstract

Fundal: Diferențierea etiologii de injuria renală acută (AKI) este esențială în determinarea cursului de îngrijire în practica clinică., De exemplu, nefrita interstițială acută (AIN) necesită retragerea medicamentului ofensator și a terapiei imunosupresoare, în timp ce leziunea tubulară acută (ATI) nu are terapii specifice bolii. Eșecul de a distinge AIN de ATI în timp util poate duce la fibroză renală și boală renală cronică. În această recenzie, discutăm despre testele actuale și biomarkerii noi pentru a distinge ATI de AIN., Rezumat: într-un studiu prospectiv de cohortă de 32 de participanți cu AIN și 41 cu ATI, caracteristicile clinice și testele de laborator actuale nu au oferit o distincție suficientă între cele 2 subpopulații ale AKI. Constatările din cohorta noastră sunt în concordanță cu revizuirea literaturii noastre. Având în vedere limitările caracteristicilor clinice și ale evaluărilor de laborator, practica clinică se bazează pe biopsia renală pentru diagnosticul histologic, care nu este întotdeauna fezabil și este asociat cu complicații hemoragice la populațiile cu risc ridicat., În plus, diagnosticul histologic este predispus la erori de eșantionare și variabilitate inter-rater. În interesul identificării unui biomarker nou, am comparat nivelurile de urină și plasmă ale citokinelor în căile Th1, Th2 și Th9, care au fost implicate în patogeneza AIN. Urina TNF-α și interleukina-9 au fost mai mari la participanții la AIN decât la controalele ATI și au ajutat la discriminarea AIN de la ATI (zona sub curba 0.83 ). Mesaje cheie: diferențierea dintre AIN și ATI la pacienții cu AKI folosind teste disponibile în prezent este o provocare., Urina TNF-α și interleukina-9 pot ajuta clinicienii să separe AIN de ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introducere

leziunea renală acută (AKI) constă dintr-un grup de boli caracterizate prin pierderea funcției renale. O provocare majoră în îngrijirea clinică a pacienților cu AKI este diferențierea între etiologiile sale subiacente, cum ar fi leziunea tubulară acută (ATI) și nefrita interstițială acută (ain). Diferențierea în timp util între aceste etiologii ale AKI este critică datorită diferențelor în gestionarea lor. ATI nu are terapii specifice bolii., Cu toate acestea, AIN este tratat prin retragerea medicamentului ofensator și a terapiei imunosupresoare. Eșecul de a recunoaște și trata AIN prompt ar putea duce la fibroză, leziuni renale permanente și progresia bolii renale cronice (CKD) .în prezentul raport, analizăm datele din studiile publicate care evaluează caracteristicile clinice și testele de diagnostic care ar putea ajuta un clinician să diferențieze între AIN și ATI., În plus, prezentăm date dintr-un studiu prospectiv, observațional al participanților care au suferit o biopsie renală pentru evaluarea AKI între 2015 și 2018 la 2 spitale afiliate la Universitatea Yale . Discutăm despre caracteristicile clinice, testele tradiționale (eozinofile din sânge, analiza urinei și microscopia urinei), caracteristicile histologice și biomarkerii noi pentru diferențierea AIN de ATI.,datorită caracteristicilor clinice diferite, perioadei latente de prezentare a bolii și gradului variabil de disfuncție renală, AIN este adesea confundat cu alte boli renale, cum ar fi ATI sau CKD progresiv. Cu câteva decenii în urmă, apariția AIN a fost predominant de medicamente, cum ar fi antibiotice beta-lactamice și medicamente care conțin sulf, iar pacientul a prezentat debut acut sau sub-acut de caracteristici alergice, cum ar fi febră, erupție cutanată și eozinofilie în câteva zile de la începerea medicamentului., Recent, cu toate acestea, alte clase de medicamente, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni (IPP), medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și agenții de imunoterapie împotriva cancerului au devenit cauze comune ale AIN. AIN din aceste medicamente nu prezintă aceleași caracteristici alergice, iar prezentarea clinică este prelungită. De fapt, triada clasică de febră, erupție cutanată și eozinofilie a fost raportată în doar 10% din cazurile de ain induse de antibiotice, iar aceste caracteristici nu au fost prezente în niciunul dintre cazurile de ain induse de PPI ., Mai mult, cazurile AIN induse de aceste noi clase de medicamente au perioade latente semnificativ mai lungi decât cazurile cauzate de antibiotice beta-lactamice sau medicamente care conțin sulf. De exemplu, studiile au demonstrat că AIN apare la 8-15 zile de la inițierea antibioticelor, la 76 de zile de la inițierea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și la 234 de zile de la inițierea IPP . Acest debut clinic subacut până la cronic al disfuncției renale în AIN poate fi ascuns sub istoricul natural al CKD progresiv, întârziind diagnosticul și tratamentul AIN., Într-un studiu de biopsie-a dovedit NU, doar jumătate dintre participanți au prezentat o creștere bruscă a creatininei serice în 48 de ore la 7 zile (AKI), întrucât peste 90% au prezentat o creatinina serică crește peste un interval de timp mai lung de <3 luni (Acută, Boli de Rinichi) .

teste de Diagnostic neinvazive

nu există un test de diagnostic fiabil, neinvaziv pentru diagnosticul clinic al AIN. Testarea eozinofilelor urinare a fost considerată odată un test de diagnostic pentru AIN., Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că sensibilitatea și specificitatea testelor eozinofile urinare au fost de 31 și, respectiv, 68%, indicând faptul că acest test nu a putut diferenția în mod fiabil AIN de alte cauze ale AKI . Eozinofilele urinare au fost găsite nu numai în AIN, ci și în cazurile cu glomerulonefrită, boală ateroembolică, mielom multiplu și, uneori, în cazurile cu ATI. Un alt test clinic de interes pentru diagnosticul AIN este examinarea sedimentelor urinare pentru piurie sterilă și mulaje de celule albe din sânge. Cu toate acestea, o serie de cazuri din AIN a arătat că doar 15% aveau distribuții de celule albe din sânge ., Mai mult, studiul nu a evaluat prezența acestor distribuții în alte cauze ale AKI, iar această metodă nu a fost evaluată sistematic. În timp ce markerii de tubulare leziuni și disfuncții, cum ar fi low-grad de proteinurie și crescute nivelurile de urină de biomarker neutrofile gelatinază asociate lipocalin sunt prezente în AIN, acestea nu sunt specifice pentru AIN și sunt, de asemenea, crescute în alte cauze de AKI mai ales în ATI ., Scanarea Gallium – 67 a fost propusă ca un test al AIN pentru detectarea inflamației în țesutul renal; un studiu a arătat că acest test a avut o zonă sub curba caracteristică de funcționare a receptorului (ASC) de 0, 75 pentru diagnosticul AIN, deși mai puțin de o treime dintre pacienții din acest studiu au fost supuși unei biopsii renale pentru a confirma diagnosticul .

rezultatele studiului Yale ain

am comparat diferite caracteristici clinice, de laborator, de urină și de microscopie între Ain și ATI dovedite prin biopsie (Tabelul 1)., Cele mai multe caracteristici clinice au fost comparabile între AIN și ATI, cu excepția cirozei care a fost prezentă numai la pacienții cu ATI. Caracteristicile de laborator au fost, de asemenea, comparabile între AIN și ATI, incluzând gradul de disfuncție renală, nivelurile de eozinofile din sânge și albumina urinară. Cu toate acestea, pacienții cu AIN au avut tendința de a avea niveluri mai scăzute ale hemoglobinei. Caracteristicile jojei de urină au fost, de asemenea, comparabile între cele 2 grupuri, inclusiv nivelurile de esterază leucocitară., Participanții la AIN au avut tendința de a avea urină mai alcalină, în ciuda faptului că au niveluri de bicarbonat seric ușor mai scăzute, ceea ce poate indica disfuncția tubulară descrisă cu AIN. Microscopia urinei este adesea considerată a fi crucială în diferențierea AIN de ATI. Cu toate acestea, revizuirea sedimentului de urină în fiecare caz de către un nefrolog instruit nu a evidențiat diferențe semnificative între cele 2 boli. Având în vedere aceste constatări, nu este surprinzător faptul că o revizuire a medical a arătat că clinicianului prebiopsy diagnostic au avut un nivel scăzut ASC pentru post-biopsie NU-diagnostic (0.58 ).Tabelul 1.,

Histologie

În absența unui neinvaziv biomarker, diagnosticul NU se bazează pe efectuarea unei biopsii pentru a obține țesut de rinichi de diagnostic histologic. Descoperirile tipice ale AIN sunt predominant în tubulointerstițiu. AIN se caracterizează prin infiltrarea limfocitelor, macrofagelor și eozinofilelor în interstițiul renal. Aceasta este, de asemenea, însoțită de prezența celulelor inflamatorii în tubulii renale („tubulită”)., Leziunile tubulare și fibroza interstițială însoțesc adesea acest infiltrat inflamator. În studiul nostru, am observat că patologii au avut mai multe șanse de a diagnostica AIN dacă biopsiile au avut o severitate mai mare a infiltratului limfocitar interstițial, tubulitei și eozinofilelor (Tabelul 2). Din cele 79 de cazuri cu Ain la interpretarea oficială a biopsiei, toți cei 3 patologi au fost de acord asupra diagnosticului în 32 (41%) cazuri și 2 din 3 au fost de acord în 23 (29%) cazuri. În 24 (30%) cazuri de AIN în raportul oficial de biopsie, majoritatea patologilor au reclasificat diagnosticul ca nu AIN., Patologii au avut mai multe șanse să clasifice o biopsie ca AIN atunci când a fost listată ca primul diagnostic numeric în raportul oficial de biopsie (55%) decât atunci când a fost listată ca a doua sau a treia (27%; p = 0, 01). Am observat un acord inter-rater modest și kappa statistică printre patologi pentru diagnosticul AIN (acord 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Un astfel de grad modest de acord nu este unic pentru AIN; acordul slab între evaluatori a fost observat și în alte patologii renale și reprezintă o provocare pentru interpretarea unui raport de biopsie de către clinician .Tabelul 2.,

Roman Biomarkeri

Rinichi biopsii histologice diagnostice prezintă riscuri pentru pacienți cu AKI și nu poate fi fezabil în unele persoane cu risc crescut de sângerare . Întârzierea rezultată în diagnostic duce la creșterea fibrozei, iar 40-60% din cazurile de progres AIN la CKD . Ca urmare, sunt necesare biomarkeri noi, neinvazivi pentru diagnosticarea AIN. Studiile anterioare au arătat că celulele T CD4 + joacă un rol important în patogeneza AIN ., Pe baza datelor preliminare, am selectat 12 citokine în Th1 (interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), și Th9 (IL-9) căi, precum și, în general, alte citokine inflamatorii (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) și în raport cu urină și concentrațiile plasmatice ale acestor citokine între E și ATI. Am constatat că TNF-α și interleukina-9 din urină au fost mai mari la pacienții AIN decât la controalele ATI (Fig. 1A), în timp ce celelalte citokine din urină sau plasmă nu au fost asociate în mod constant cu AIN. Acești 2 biomarkeri de urină au avut o ASC de 0, 83 (0, 73–0, 92) pentru diagnosticul AIN., De asemenea, am testat 2 cutoffs de urină IL-9: Prima corespunzătoare valorii mediane din cohortă (0,41 ng/g) și a doua corespunzătoare valorilor de top 15% (2,53 ng/g). În figurile 1A și b, arătăm cum testarea urinei IL-9 poate ajuta la evitarea unei biopsii renale la diferite probabilități prebiopsice ale AIN. De exemplu, dacă prebiopsy probabilitatea NU este de 0,25, o valoare sub 0.41 poate exclude diagnosticul de E (posttest probabilitatea 0.07), în timp ce o valoare mai mare de 2.53 poate conduce la diagnostic (probabilitatea posttest la 0,84)., O valoare între aceste 2 cutoffs ar necesita probabil o biopsie renală pentru diagnostic.

Concluzii

Diferentierea intre ATI si AIN, 2 frecvente etiologii ale AKI, este o provocare pentru clinicieni din cauza lipsei de încredere, neinvaziv, test de diagnostic. Stabilirea diagnosticului de AIN necesită efectuarea unei biopsii renale pentru a obține țesut pentru diagnosticul histologic, care prezintă riscuri și poate să nu fie întotdeauna fezabilă. Biomarkerii noi, cum ar fi urina TNF-α și interleukina-9, pot fi capabili să diferențieze AIN de ATI., Cu toate acestea, înainte de aplicarea clinică mai largă, sunt necesare studii suplimentare pentru a valida constatările noastre în cohorte externe, la pacienții AKI care nu sunt luați în considerare pentru o biopsie și la pacienții care nu au AKI, dar care prezintă totuși un risc ridicat pentru AIN (de exemplu, utilizatorii IPP și agenții de imunoterapie). Mai mult decât atât, o biopsie renală poate fi încă necesară atunci când rezultatele biomarker sunt echivoce sau pentru a obține informații de prognostic, cum ar fi gradul de fibroză, care pot ghida terapia. În cele din urmă, acești biomarkeri trebuie să fie legați de rezultatele pacientului și de răspunsul la terapie.,

mulțumiri

autorii ar dori să mulțumească participanților la studiul biopsiei Yale, fără de care acest studiu nu ar fi fost posibil.

Declaratie Dezvaluirea

C. R. P. și D. G. M. sunt nume de inventatori într-un brevet provizoriu numărul 62/716,465 intitulat „Sistem și metode pentru diagnosticarea AIN.”

Surse de Finanțare

Această lucrare a fost susținută de către Institutele Naționale de Sănătate (K23DK117065 la D. G. M., P30DK079310 la D. G. M. și C. R. P.; UG3-DK114866 a CRP)., Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reflectă neapărat opiniile sau politicile Departamentului de sănătate și Servicii Umane și nici menționarea denumirilor comerciale, a produselor comerciale sau a organizațiilor nu implică aprobarea guvernului S. U. A.

Autor Contribuțiile

C. R. P. și D. G. M. îndeplini ICMJE Criteriile de Autor și asume întreaga responsabilitate pentru revizuire.

Autor Contacte

articol / Detalii publicare

drepturi de autor / dozare de droguri/Disclaimer

drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopying, sau prin orice stocare și recuperare a informațiilor de sistem, fără permisiunea în scris din partea editorului.,
doza de droguri: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor stabilite în acest text sunt în acord cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare., Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora., Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.