Creierul înainte de naștere: utilizarea fMRI pentru a explora secretele neurodezvoltării fetale / perspective de sănătate a mediului / Vol. 11

de la autism la schizofrenie, multe tulburări ale creierului au fost mult timp considerate a apărea din cauza problemelor legate de conexiunile dintre celulele nervoase din creier.1 miliarde de fibre asemănătoare firului traversează creierul, formând rețele labirintice care transmit mesaje între diferite regiuni ale creierului.2 Oamenii de știință numesc acest spaghete de semnalizare „conectomul”1 și formează un plan al trilioanelor de conexiuni neuronale din creier.,unii cercetători presupun că aceste conexiuni codifică aspecte esențiale ale personalității, comportamentului, cunoașterii și memoriei. În timp ce neurologul Sebastian Seung și-a subtitrat cartea Connectome din 2012, cablarea noastră neurală ne face cine suntem.3

În ultimul deceniu, avansuri într-o neuroimagistice tehnica numita imagistica prin rezonanta magnetica functionala (fMRI) au oferit cercetătorilor o privire fără precedent la modul în care aceste conexiuni se formează înainte și la scurt timp după naștere. Cu aceste progrese, au început, de asemenea, să deblocheze unele dintre semnăturile dezvoltării anormale a creierului.,

fMRI nu este perfect. Imaginile generate de tehnologie trebuie adesea manipulate pentru a corecta distorsiunile și pentru a scala scanările creierului într-un șablon consistent și comparabil. Mișcarea provoacă probleme cu analiza și interpretarea datelor—iar bebelușii și fetușii sunt notorii, cu excepția cazului în care dorm sau sedați. În cele din urmă, problemele tehnice pot duce la artefacte care nu pot fi recunoscute ca erori.4

cu toate acestea, fMRI a oferit, de asemenea, un nou nivel de acces la creierul în curs de dezvoltare., În plus, înțelegerea originii neurodevelopment—și în cazul în care funcția creierului merge prost—poate oferi perspective noi asupra impactului expunerilor de mediu.5 constatările ar putea oferi într-o zi căi pentru noi strategii neuroprotectoare.

Cutia Neagră de Dezvoltare a Creierului

dezvoltarea creierului Uman începe imediat după concepție și continuă în perioada adultă timpurie. Creierul fetal începe să se dezvolte în a treia săptămână de gestație., Celulele progenitoare neuronale încep să se împartă și să se diferențieze în neuroni și glia, cele două tipuri de celule care formează baza sistemului nervos.6

până în a noua săptămână, creierul apare ca o structură mică, netedă. Pe parcursul sarcinii, structura creierului se va schimba pe măsură ce crește și începe să formeze pliurile caracteristice care desemnează regiuni distincte ale creierului. Modificările anatomiei creierului reflectă schimbări dramatice la nivel celular. Neuronii din diferitele regiuni ale creierului încep să producă moleculele de semnalizare chimică care vor permite comunicarea între celulele nervoase., Căile de fibre care vor deveni super-autostrada informațională a creierului se formează. Celulele care vor alcătui neocortexul—partea creierului care coordonează vederea, sunetul, raționamentul spațial, gândirea conștientă și limbajul-încep să comunice.Deși fundamentul unui creier funcțional este asamblat prenatal, funcția creierului în sine continuă să se dezvolte după naștere, determinată în mare parte de aportul senzorial. Numărul conexiunilor neuronale explodează în primii ani de viață—un fenomen denumit uneori „big bang” sinaptic.,”7 după vârsta de 2 ani, numărul conexiunilor neuronale scade. Într-un proces cunoscut sub numele de tăiere sinaptică, creierul își organizează conectomul pentru a efectua mai eficient, eliminând conexiunile ineficiente pentru a maximiza performanța.un număr mare de cercetări epidemiologice și animale sugerează că expunerile prenatale la stimuli nocivi de mediu, cum ar fi stresul matern sau agenții toxici, pot modifica traiectoria de dezvoltare a creierului fetal.8 Cu toate acestea, până de curând, neurodezvoltarea prenatală era o cutie neagră.,

„nu știm prea multe despre ceea ce se întâmplă în viața fetală, pentru că nu am avut instrumentele necesare pentru a măsura dezvoltarea creierului în viața fetală”, spune Robert Wright, epidemiolog de mediu și pediatru la școala de Medicină Icahn de la Muntele Sinai din New York. „Poate chiar să difere de dezvoltare, deoarece intrările senzoriale sunt în mare parte biochimice și transmise de la mamă la copil, spre deosebire de experiența directă a sunetului, a luminii, a temperaturii și a mișcării pe care o experimentează un copil.,creierul în curs de dezvoltare se bazează pe stimuli de mediu și endogeni, cum ar fi aceștia, pentru a-l ajuta să determine ce conexiuni ar trebui tăiate și care nu ar trebui. „Când un neuron trage după un semnal adecvat, conexiunile sale sinaptice sunt solidificate”, explică Wright. „Dacă conexiunea sinaptică a unui neuron este rareori trasă, aceasta regresează și este îndepărtată.expunerile toxice pot interfera cu capacitatea creierului de a distinge conexiunile importante de cele neimportante, modificând dezvoltarea conectomului., De exemplu, plumbul poate provoca declanșarea spontană a neuronilor în absența unui semnal adecvat, spune Wright. „Prin inducerea necorespunzătoare a activității neuronale, poate modifica traiectoria normală a formării sinaptice și a tăierii sinaptice care stă la baza formării conectomului”, explică el. În cele din urmă, acest tip de interferență poate duce la dezvoltarea rețelelor de semnalizare a creierului maladaptive.

Dezvoltarea de Instrumente pentru a Studia Creierul în Uter

cele Mai multe dintre ceea ce oamenii de știință știu despre dezvoltarea creierului fatului vine de la uita la creierul animalelor sau analiza omului post-mortem probe.,5 Această cercetare a oferit informații despre dezvoltarea structurii creierului, dar oferă puține indicii despre modul în care sistemele funcționale devin organizate.primele investigații ale funcției creierului fetal uman datează din anii 1950. când cercetătorii au plasat electrozi pe abdomenul unei femei însărcinate și pe pereții colului uterin în timpul travaliului, au putut detecta impulsuri electrice care semnalau activitatea creierului fetal.5 cercetători au început să observe că anumite modele de activitate electrică au fost asociate cu anomalii neurologice.,9

în anii 1990, oamenii de știință au început să experimenteze cu fMRI pentru a cartografia conexiunile din diferite regiuni ale creierului.5 fMRI detectează modificări ale activității creierului asociate cu modificări ale fluxului sanguin. În timpul fMRI, pacientul efectuează de obicei o sarcină—privind imagini cu fețe sau atingând degetul, de exemplu—în timp ce aparatul își scanează creierul. Cercetătorii caută zone ale creierului care se aprind în timpul sarcinii.,în acel moment, neurologii știau că se întâmplă mult mai multe din punct de vedere funcțional decât ar putea fi probate cu un stimul sau o sarcină, dar nu era clar cum să examinăm cel mai bine aceste funcții. Apoi, în 1995, studentul absolvent Bharat Biswal a făcut o observație fortuită: creierul produce semnale tot timpul, chiar și atunci când nu este angajat într–o sarcină.10 manipularea fMRI pentru a măsura aceste semnale de stare de repaus a permis oamenilor de știință pentru prima dată să investigheze activitatea creierului fără ca subiectul să fie nevoit să atingă un deget.,starea de repaus a fMRI a oferit o privire mai nuanțată asupra autostrăzilor și interstatelor care leagă diferite regiuni ale creierului. Aceste conexiuni formează baza modului în care diferite regiuni ale creierului comunică între ele. În timp ce anchetatorii anterior s-au limitat la studierea funcției într-o anumită regiune a creierului, ei ar putea începe acum să pună întrebări mari, la nivel de rețea, despre funcția creierului.7

în căutarea răspunsurilor despre cum și când se formează rețelele creierului, cercetătorii au apelat la sugari prematuri.,11 aproape 10% din toți bebelușii din întreaga lume se nasc prematur, adică înainte de sfârșitul celei de-a 37-a săptămâni de sarcină.12 în comparație cu bebelușii la termen, acești copii au mai multe șanse să dezvolte tulburări din spectrul autismului, tulburări de deficit de atenție/hiperactivitate, tulburări emoționale și anomalii neurologice.13 sugari prematuri, de asemenea, sunt mai susceptibile de a avea dificultăți cognitive și probleme în școală mai târziu.13 un număr tot mai mare de cercetări sugerează că aceste deficiențe cognitive pot fi cauzate de perturbări ale modului în care creierul este conectat înainte sau la scurt timp după naștere.,5

Christopher Smyser, un neurolog pediatru la Universitatea Washington din St. Louis, Missouri, folosit fMRI imagini de prematur creierul pentru a studia dezvoltarea prenatală a conectom. În 2010, el a arătat că bebelușii născuți încă din 26 de săptămâni aveau forme imature ale multor rețele funcționale ale creierului observate la adulți.Aceste prime studii efectuate de Smyser și alții au arătat că canalele de comunicare ale creierului erau prezente înainte de nașterea la termen, deși într-o stare imatură., Copiii prematuri au oferit cercetătorilor posibilitatea de a studia dezvoltarea modelelor neuronale care au loc de obicei în interiorul uterului. Cu toate acestea, cercetătorii au descoperit că este dificil să știe dacă tiparele pe care le vedeau la acești sugari reflectau dezvoltarea normală a rețelelor de comunicare a creierului. Cum arăta conectivitatea funcțională într-o sarcină pe termen sănătos?

imagistica creierului Fetal

fMRI bazat pe SARCINI a fost întotdeauna o opțiune slabă pentru studierea copiilor prea mici pentru a urma instrucțiunile. In utero, a fost chiar mai puțin fezabil., „Nu ați putea ști niciodată ce a făcut un făt, indiferent dacă a îndeplinit o sarcină sau în repaus”, spune Veronika Schöpf, profesoară de neuroimagistică la Universitatea din Graz din Austria.în 2010, Schöpf a început să utilizeze fMRI în stare de repaus pentru a studia creierul fetușilor. În cele din urmă, a scanat creierul a peste 100 de fetuși din pântecele mamei lor.15 a fost o sarcină dificilă-prea multă mișcare din partea fătului ar putea estompa imaginea. În cele din urmă, Schöpf a colectat imagini funcționale ale 16 fetuși sănătoși care se întind în săptămânile 20-36 de gestație., Studiul ei a fost primul care a arătat că rețelele de stare de repaus erau prezente-și ar putea fi detectate—la un făt.la momentul acestui studiu, cronologia apariției rețelelor funcționale ale creierului era încă necunoscută. Cu toate acestea, într-un studiu de urmărire din 2014 a 32 de fetuși sănătoși, Schöpf et al. a arătat cum s – a dezvoltat conectomul în a doua jumătate a sarcinii, pe măsură ce încep să se formeze conexiuni pe distanțe scurte și lungi între diferite regiuni ale creierului.16 ei au descoperit că dezvoltarea acestor vârfuri de conexiuni de rețea între aproximativ 27 și 30 săptămâni.,

în Jurul același timp, Moriah Thomason, un pediatru neurolog de la New York University School of Medicine, a publicat primul studiu pentru a demonstra schimbările legate de vârstă în creierul fetal rețele. Într-o cohortă de femei gravide din Detroit, ea a găsit diferențe în conectivitatea funcțională între 25 de fetuși sănătoși în al doilea față de al treilea trimestru.17 ea a găsit, de asemenea, dovezi ale activității sincronizate între regiunile oglindă din cele două emisfere ale creierului., Studiul a arătat că acest model de activitate coordonată a devenit mai puternic cu fiecare săptămână de sarcină care trece.studiile timpurii ale lui Schöpf și Thomason au oferit primele dovezi despre calendarul dezvoltării funcționale în creierul fetal. Ei au demonstrat, de asemenea, că fMRI în stare de repaus poate fi un instrument util în identificarea și o mai bună înțelegere a ferestrelor critice ale neurodezvoltării fetale. Cu această bază pusă, anchetatorii urmăresc acum să elucideze originile bolii neurologice.,în studiile asupra sugarilor prematuri efectuate după naștere, cercetătorii consideră că este dificil să știe dacă anomaliile de dezvoltare apar din nașterea prematură în sine (de exemplu, ca urmare a privării de oxigen) și stresul intervențiilor medicale ulterioare sau dacă aceste anomalii sunt rezultatul proceselor de boală care au început în uter. Fără această piesă a puzzle-ului, este imposibil să se stabilească dacă nașterea prematură este un simptom sau o cauză a problemelor de dezvoltare.,același lucru se poate spune și pentru majoritatea studiilor privind expunerile la mediu din perioada timpurie. „Dacă nu puteți dezlipi prenatalul de mediul postnatal, nu puteți ajunge la geneza bolii”, spune Thomason.expunerea la plumb este un exemplu. Expunerea fetală la plumb a fost asociată cu deficiențe cognitive în copilărie.8 Cu toate acestea, dacă plumbul a fost prezent în mediul mamei în timpul sarcinii, este probabil să fie prezent și în mediul copilului (cu condiția ca mama și copilul să locuiască împreună în casa în care a locuit în timpul sarcinii)., Prin urmare, dacă un rezultat cognitiv advers este rezultatul a ceva care sa întâmplat fie în viața fetală, fie când copilul avea 1 sau 2 ani este dificil de determinat. „Stabilirea momentului în care a început efectul ar putea fi un indiciu pentru a înțelege dacă fereastra critică este viața fetală sau mai târziu în viață”, spune Wright.în cazul nașterilor premature, cercetătorii ar analiza în mod ideal creierul sugarilor prematuri înainte de naștere, dar este adesea dificil să se identifice care copii se vor naște devreme., Cu toate acestea, Thomason a reușit să facă acest lucru studiind un subset din cohorta ei de femei însărcinate din Detroit care au continuat să nască prematur. În 2017, Thomason a prezentat primele dovezi directe că sugarii născuți prematur pot fi conectați diferit înainte de naștere.18 fMRI imagini generate în timpul sarcinii sugerat o diferență între creierul prematuri față de copii la termen: O zonă de pe partea stângă a creierului, care mai târziu formează un limbaj de prelucrare regiune au avut mai slabe legături spre alte regiuni ale creierului în fetusi care s-ar fi născut prematur, comparativ cu fetusi efectuate la termen.,

important, a fost mic—doar 14 SARCINI premature și 18 la termen—iar relevanța medicală a constatărilor nu este încă clară. Studiile pe termen lung sunt necesare pentru a determina dacă diferențele detectate în utero prezic tulburări cognitive mai târziu în viață, potrivit lui Thomason.

cei mai în vârstă copii din cohorta Detroit a lui Thomason au ajuns acum la vârsta școlară. Ea lucrează pentru a lega tiparele activității creierului timpuriu de rezultatele comportamentale ale copilăriei, inclusiv vorbirea, abilitățile motorii și cunoașterea., Dacă hărțile conectivității funcționale din creierul fetal se dovedesc a prezice rezultatele sănătății mai târziu în viață, rezultatele ne vor aduce mai aproape de înțelegerea originilor problemelor neurodezvoltării.cu toate acestea, pentru Thomason, cercetarea ei este la fel de mult despre găsirea condițiilor alterabile într-un mediu care ar putea schimba traiectoria de dezvoltare a unui copil, cât și despre înțelegerea genezei bolii. În timpul vizitelor la domiciliu, ea a colectat informații despre mediul fiecărui copil., „Activitatea creierului Fetal poate prezice un anumit rezultat, dar ce alți factori de mediu tampon sau exacerba factorii de risc prenatale?”întreabă ea.alți cercetători sunt de acord că acționarea asupra factorilor de risc de mediu poate fi esențială pentru dezvoltarea unor intervenții neuro-comportamentale eficiente.4 pentru sugarii prematuri, intervențiile ar putea include schimbarea mediului spitalicesc, spune Annemarie Stroustrup, neonatolog la Spitalul Mount Sinai din New York.,”unitatea de terapie intensivă neonatală nu este concepută pentru siguranța sănătății mediului”, spune Stroustrup. Copiii prematuri se confruntă cu o serie de factori de stres necunoscuți în NICU—de la lumini strălucitoare și sunete puternice până la intervenții stresante și substanțe chimice potențial toxice.19 de exemplu, echipamentele medicale din plastic pot conține substanțe chimice care perturbă hormonii, cum ar fi ftalații sau fenolii, iar soluțiile de hrănire intravenoasă pot conține niveluri ridicate de metale neurotoxice, cum ar fi aluminiul., Deși astfel de expuneri pot fi în mare parte sau în întregime tolerabile pentru pacienții vârstnici, toxicitatea lor este amplificată la sugarul prematur.20 de

Stroustrup conduce un studiu conceput să se uite la dezvoltare impactul NICU expuneri.11 ea intenționează să includă utilizarea neuroimagisticii pentru a evalua neurodezvoltarea la sugarii prematuri sub îngrijire NICU și apoi să compare conectivitatea creierului timpuriu cu măsurile de expunere și rezultatele comportamentale ale copilăriei., „Dacă se dovedește că unele morbidități sunt legate de expunerile de mediu în NICU, aceste informații ar putea fi folosite pentru a îmbunătăți mediul NICU”, spune ea.creierul este plastic, mai ales în copilărie. Asta înseamnă că este capabil să—și organizeze conexiunile neuronale ca răspuns la mediul său-inclusiv influențe pozitive și negative. Deși expunerile toxice pot avea o influență negativă, alte influențe pozitive pot ajuta la construirea rezistenței și la atenuarea impactului negativ, spune Wright.,”este o concepție greșită că, dacă sunteți expus la o anumită substanță chimică, sunteți destinat să obțineți un creier deteriorat”, spune el. „Rezultatele negative nu sunt în niciun caz destin. Influențele pozitive pot reface creierul.Lindsey Konkel este o jurnalistă din New Jersey care relatează despre știință, sănătate și mediu.