różnicowanie ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek od ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych: wyzwanie dla klinicystów

Streszczenie

Tło: różnicowanie etiologii ostrego uszkodzenia nerek (AKI) ma kluczowe znaczenie dla określenia przebiegu leczenia w praktyce klinicznej., Na przykład ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (Ain) wymaga wycofania leku i leczenia immunosupresyjnego, podczas gdy ostre uszkodzenie kanalików nerkowych (ATI) nie ma żadnych terapii specyficznych dla choroby. Brak terminowego odróżnienia AIN od ATI może prowadzić do zwłóknienia nerek i przewlekłej choroby nerek. W tym przeglądzie omawiamy aktualne testy i nowatorskie biomarkery, aby odróżnić ATI od AIN., Podsumowanie: w prospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 32 uczestników z AIN i 41 Z ATI, cechami klinicznymi i obecnymi, badania laboratoryjne nie zapewniły wystarczającego rozróżnienia między 2 subpopulacjami AKI. Znaleziska w naszej kohorcie są zgodne z naszym przeglądem literatury. Biorąc pod uwagę ograniczenia cech klinicznych i oceny laboratoryjne, praktyka kliniczna opiera się na biopsji nerki w diagnostyce histologicznej, co nie zawsze jest wykonalne i wiąże się z powikłaniami krwotocznymi w populacjach wysokiego ryzyka., Ponadto diagnostyka histologiczna jest podatna na błędy pobierania próbek i zmienność między raterową. W celu zidentyfikowania nowego biomarkera porównaliśmy poziomy cytokin w moczu i osoczu w szlakach Th1, Th2 i Th9, które zostały zaangażowane w patogenezę AIN. TNF-α i interleukina-9 w moczu były wyższe u uczestników AIN niż w grupie kontrolnej ATI i pomogły odróżnić AIN od ATI (obszar pod krzywą 0,83 ). Główne przesłania: różnicowanie AIN i ATI u pacjentów z AKI przy użyciu obecnie dostępnych testów jest trudne., Mocz TNF-α i interleukina-9 mogą pomóc lekarzom oddzielić AIN od ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basel

wprowadzenie

ostre uszkodzenie nerek (Aki) składa się z grupy chorób charakteryzujących się utratą funkcji nerek. Głównym wyzwaniem w opiece klinicznej pacjentów z AKI jest różnicowanie jej podstawowych etiologii, takich jak ostre uszkodzenie kanalików nerkowych (ATI) i ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (Ain). Terminowe różnicowanie między tymi etiologiami AKI jest krytyczne ze względu na różnice w ich zarządzaniu. ATI nie ma żadnych terapii specyficznych dla choroby., Leczony jest jednak poprzez odstawienie leku i leczenie immunosupresyjne. Niepowodzenie w rozpoznaniu i leczeniu AIN może prowadzić do zwłóknienia, trwałego uszkodzenia nerek i progresji do przewlekłej choroby nerek (CKD) .

w niniejszym raporcie przeglądamy dane z opublikowanych badań oceniających cechy kliniczne i testy diagnostyczne, które mogą pomóc lekarzowi odróżnić AIN i ATI., Ponadto prezentujemy dane z prospektywnego, obserwacyjnego badania uczestników, którzy przeszli biopsję nerki w celu oceny AKI w latach 2015-2018 w 2 szpitalach powiązanych z Uniwersytetem Yale. Omawiamy cechy kliniczne, tradycyjne badania (eozynofile krwi, badanie moczu i mikroskopia moczu), cechy histologiczne i nowe biomarkery do różnicowania AIN z ATI.,

cechy kliniczne

ze względu na różne cechy kliniczne, utajony okres prezentacji choroby i zmienny stopień dysfunkcji nerek, AIN jest często mylony z innymi chorobami nerek, takimi jak ATI lub postępująca CKD. Kilka dekad temu, Ain występowanie było głównie przez leki, takie jak antybiotyki beta-laktamowe i leki zawierające siarkę i pacjent przedstawiony z ostrym lub podostrym początku cech alergicznych, takich jak gorączka, wysypka i eozynofilia w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leku., Ostatnio jednak inne klasy leków, takie jak inhibitory pompy protonowej (PPI), niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwnowotworowe stały się częstymi przyczynami AIN. AIN z tych leków nie występują z tymi samymi cechami alergicznymi, a prezentacja kliniczna jest przedłużona. W rzeczywistości klasyczna Triada gorączki, wysypki i eozynofilii została zgłoszona tylko w 10% przypadków Ain indukowanych antybiotykami, a te cechy nie były obecne w żadnym z przypadków Ain indukowanych przez PPI ., Ponadto przypadki AIN indukowane przez te nowe klasy leków mają znacznie dłuższe okresy utajone niż przypadki spowodowane antybiotykami beta-laktamowymi lub lekami zawierającymi siarkę. Na przykład badania wykazały, że AIN występuje 8-15 dni po rozpoczęciu antybiotyku, 76 dni po rozpoczęciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i 234 dni po rozpoczęciu PPI . Ten podostry do przewlekłego klinicznego początku dysfunkcji nerek w AIN może być ukryty pod historią naturalną postępującej CKD, opóźniając Ain diagnozy i leczenia., W badaniu Ain potwierdzonym biopsją tylko połowa uczestników wykazywała gwałtowny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 48 godzin do 7 dni (AKI), podczas gdy ponad 90% wykazywało wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w dłuższym okresie <3 miesiące (ostra choroba nerek) .

nieinwazyjne testy diagnostyczne

nie ma wiarygodnego, nieinwazyjnego testu diagnostycznego do diagnostyki klinicznej AIN. Badanie eozynofilowe moczu było kiedyś uważane za test diagnostyczny na obecność AIN., Jednak ostatnie badania wykazały, że czułość i swoistość badań eozynofilowych moczu wynosiły odpowiednio 31 i 68%, co wskazuje, że test ten nie mógł wiarygodnie odróżnić AIN od innych przyczyn AKI . Eozynofile w moczu stwierdzono nie tylko w AIN, ale także w przypadkach kłębuszkowego zapalenia nerek, choroby miażdżycowej, szpiczaka mnogiego, a czasami w przypadkach ATI. Innym testem klinicznym interesującym dla diagnozy AIN jest badanie osadu moczu w kierunku jałowego ropomoczu i odlewów z białych krwinek. Jednak jedna seria przypadków w AIN wykazała, że tylko 15% miało Odlewy z białych krwinek ., Ponadto w badaniu nie oceniano obecności tych odlewów w innych przyczynach AKI, a metoda ta nie była systematycznie oceniana. Podczas gdy markery uszkodzenia kanalików i dysfunkcji, takich jak niskiej jakości proteinuria i podwyższony poziom moczu biomarker neutrofil galatinase-associated lipocalin są obecne w AIN, te nie są specyficzne dla AIN i są również podwyższone w innych przyczynach AKI zwłaszcza w ATI ., Badanie galu-67 zaproponowano jako test AIN w celu wykrycia stanu zapalnego w tkance nerkowej; jedno z badań wykazało, że ten test miał pole pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC) 0,75 dla diagnozy Ain, chociaż mniej niż jedna trzecia pacjentów w tym badaniu przeszła biopsję nerki w celu potwierdzenia diagnozy .

wyniki badania Yale AIN

porównaliśmy różne cechy kliniczne, laboratoryjne, dipstick moczu i mikroskopowe między potwierdzonymi biopsjami Ain i ATI (Tabela 1)., Większość cech klinicznych była porównywalna pomiędzy AIN i ATI, z wyjątkiem marskości wątroby, która występowała tylko u pacjentów z ATI. Cechy laboratoryjne były również porównywalne między AIN i ATI, w tym stopień dysfunkcji nerek, poziom eozynofili we krwi i albuminy moczu. Jednak pacjenci z AIN mają tendencję do niższego poziomu hemoglobiny. Cechy wskaźnika dipstick w moczu były również porównywalne pomiędzy dwiema grupami, w tym pomiędzy poziomami esterazy leukocytów w zakresie dipstick., Uczestnicy AIN mieli tendencję do bardziej zasadowego moczu pomimo nieco niższego stężenia wodorowęglanów w surowicy, co może wskazywać na dysfunkcję kanalików, która jest opisana za pomocą AIN. Mikroskopia moczu jest często uważana za kluczową w różnicowaniu AIN z ATI. Jednak przegląd osadu moczu w każdym przypadku przez wyszkolonego nefrologa nie ujawnił żadnych istotnych różnic między 2 chorobami. Biorąc pod uwagę te wyniki, nie jest zaskakujące, że przegląd Wykresów medycznych ujawnił, że diagnoza prebiopsy u lekarza miała niskie AUC dla diagnozy Ain po biopsji (0,58).

Histologia

w przypadku braku nieinwazyjnego biomarkera diagnostyka AIN polega na wykonaniu biopsji w celu uzyskania tkanki nerki do rozpoznania histologicznego. Typowe znaleziska AIN znajdują się głównie w tubulointerstitium. AIN charakteryzuje się naciekiem limfocytów, makrofagów i eozynofilów w śródstopiu nerkowym. Towarzyszy temu również obecność komórek zapalnych w kanalikach nerkowych („tubulitis”)., Uraz kanalików i włóknienie śródmiąższowe często towarzyszą temu naciekowi zapalnemu. W naszym badaniu zauważyliśmy, że patolodzy byli bardziej skłonni do diagnozowania AIN, jeśli biopsje miały większe nasilenie śródmiąższowego nacieku limfocytowego, zapalenia kanalików i eozynofilów(Tabela 2). Spośród 79 przypadków z Ain na oficjalnej interpretacji biopsji, wszyscy 3 patolodzy zgodzili się na diagnozę w 32 (41%) przypadkach i 2 z 3 uzgodnionych w 23 (29%) przypadkach. W 24 (30%) przypadkach AIN w oficjalnym raporcie biopsji, większość patologów przeklasyfikowała diagnozę jako not AIN., Patolodzy byli bardziej skłonni sklasyfikować biopsję jako AIN, gdy została wymieniona jako pierwsza numeryczna diagnoza w oficjalnym raporcie biopsji (55%) niż gdy została wymieniona jako druga lub trzecia (27%; p = 0,01). Wśród patologów na diagnozę AIN odnotowaliśmy skromne porozumienie międzyrządowe i statystykę kappa (porozumienie 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Tak skromny stopień zgody nie jest unikalny dla AIN; słaba zgoda między raterami została również zauważona w innych patologiach nerek i stanowi wyzwanie dla interpretacji raportu biopsji przez lekarza .

nowe biopsje nerek

biopsje nerek w diagnostyce histologicznej stwarzają ryzyko dla pacjentów z AKI i mogą być niewykonalne u niektórych osób ze zwiększonym ryzykiem krwawienia . Wynikające z tego opóźnienie w rozpoznaniu prowadzi do nasilenia zwłóknienia, a 40-60% przypadków postępuje do CKD . W rezultacie do diagnozy potrzebne są nowe, nieinwazyjne biomarkery. Wcześniejsze badania wykazały, że limfocyty T CD4+odgrywają ważną rolę w patogenezie AIN ., Na podstawie wstępnych danych wybraliśmy 12 cytokin w szlakach Th1 (interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) i Th9 (IL-9), a także inne ogólnie zapalne cytokiny (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) i porównaliśmy stężenia tych cytokin w moczu i osoczu pomiędzy AIN i ATI. Okazało się, że TNF-α i interleukina-9 w moczu były wyższe u pacjentów z AIN niż w grupie kontrolnej ATI (rys. 1a), podczas gdy inne cytokiny z moczu lub osocza nie były konsekwentnie związane z AIN. Te dwa biomarkery moczu miały wartość AUC 0,83 (0,73-0,92) dla rozpoznania AIN., Przebadaliśmy również 2 wycinki il-9 w moczu: pierwszy odpowiadający wartości mediany w kohorcie (0,41 ng/g), a drugi odpowiadający wartościom 15% (2,53 ng/g). Na rysunku 1a i b pokazujemy, w jaki sposób badanie moczu IL-9 może pomóc uniknąć biopsji nerki przy różnych prawdopodobieństwach prebiopsy AIN. Na przykład, jeśli prawdopodobieństwo prebiopsy AIN wynosi 0,25, wartość poniżej 0,41 może wykluczyć diagnozę AIN( prawdopodobieństwo posttestowe 0,07), podczas gdy wartość powyżej 2,53 może rządzić w diagnozie (prawdopodobieństwo posttestowe 0,84)., Wartość między tymi 2 odcięcia prawdopodobnie wymaga biopsji nerki do diagnozy.

wnioski

różnicowanie pomiędzy ATI I AIN, 2 wspólne etiologie AKI, jest trudne dla klinicystów ze względu na brak wiarygodnego, nieinwazyjnego testu diagnostycznego. Ustalenie rozpoznania AIN wymaga wykonania biopsji nerki w celu uzyskania tkanki do rozpoznania histologicznego, co niesie ze sobą ryzyko i nie zawsze może być wykonalne. Nowe biomarkery, takie jak mocz TNF-α i interleukina-9 mogą być w stanie odróżnić AIN od ATI., Jednak przed szerszym zastosowaniem klinicznym wymagane są dalsze badania w celu potwierdzenia naszych wyników w kohortach zewnętrznych, u pacjentów z AKI, którzy nie są brani pod uwagę do biopsji, oraz u pacjentów, którzy nie mają AKI, ale mimo to są narażeni na wysokie ryzyko AIN (np. użytkownicy PPI i leków immunoterapeutycznych). Ponadto biopsja nerki może być nadal potrzebne, gdy wyniki biomarkera są niejednoznaczne lub w celu uzyskania informacji prognostycznych, takich jak stopień zwłóknienia, które mogą prowadzić do terapii. Wreszcie, te biomarkery muszą być powiązane z wynikami pacjenta i odpowiedzią na terapię.,

podziękowania

autorzy pragną podziękować uczestnikom badania biopsji Yale, bez których badanie to nie byłoby możliwe.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

C. R. P. i D. G. M. są nazwani wynalazcami w tymczasowym patencie nr 62/716,465 zatytułowanym „System i metody diagnozowania AIN.”

źródła finansowania

prace te były wspierane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (K23DK117065 do D. G. M., P30DK079310 do D. G. M. i C. R. P.; UG3-DK114866 do CRP)., Odpowiedzialność za treść spoczywa wyłącznie na autorach i niekoniecznie odzwierciedla poglądy lub Politykę Departamentu Zdrowia i usług ludzkich, ani też nie oznacza poparcia ze strony rządu USA dla nazw handlowych, produktów komercyjnych lub organizacji.

wkład autora

C. R. P. i D. G. M. spełniają kryteria ICMJE dotyczące autorstwa i biorą pełną odpowiedzialność za recenzję.

Autor kontakty

Szczegóły artykułu / publikacji

Prawa autorskie / dawkowanie leków / Zastrzeżenie

Prawa autorskie: Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub w jakikolwiek sposób, elektroniczny lub mechaniczny, w tym kserowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub przez jakikolwiek system przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.,
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności., Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa., Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.