Rokowanie pacjentów z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego po chemioterapii w dużych dawkach, po której następuje autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych| Haematologica

Streszczenie

chemioterapia w dużych dawkach, po której następuje autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, jest wykonalna i wysoce skuteczna w nowo rozpoznanym pierwotnym chłoniaku ośrodkowego układu nerwowego., W tym retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu zbadano rokowanie i wyjściowe czynniki ryzyka u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego, którzy przeszli to leczenie. Retrospektywnie przeanalizowaliśmy 105 pacjentów z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego, którzy przeszli chemioterapię wysokodawkową, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych z radioterapią całego mózgu lub bez niej, jako konsolidację pierwszego rzutu w 12 niemieckich ośrodkach w latach 1997-2011., Oszacowano wskaźniki przeżycia i zbadano wpływ wieku, stanu sprawności, poziomu dehydrogenazy mleczanowej w surowicy i głębokiego zaangażowania mózgu na całkowite i wolne od progresji przeżycie. Pacjenci zostali dodatkowo podzieleni na trzy grupy prognostyczne zgodnie z Modelem prognostycznym Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 47 miesięcy, mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycia całkowitego została osiągnięta po 85 i 121 miesiącach; wskaźniki przeżycia 2-i 5-letniego wynosiły odpowiednio 82% i 79%., Model prognostyczny Memorial Sloan Kettering Cancer Center nie przewidywał przeżycia. Dopiero wiek ujawnił pewne dowody na znaczenie prognostyczne. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 95%; spośród pacjentów z postępującą chorobą przed chemioterapią w dużych dawkach, 7 z 20 osiągnęło trwającą całkowitą remisję po leczeniu bez radioterapii całego mózgu. Śmiertelność związana z transplantacją wynosiła 2,8%. Chemioterapia wysokodawkowa, po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jest wysoce skuteczną i bezpieczną metodą leczenia wybranych pacjentów z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego., Wyższość w porównaniu ze standardową chemioterapią nadal wymaga dalszych badań.

wprowadzenie

pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) jest wysoce agresywną chorobą o rosnącej częstości występowania w ciągu ostatnich 30 lat.1,2 wysoki metotreksat (MTX) w połączeniu z dużą dawką cytarabiny (AraC) jest obecnie uważany za standardowe leczenie.Sugerowano, że konsolidacja radioterapii całego mózgu nie przynosi dodatkowych korzyści w odniesieniu do przeżycia całkowitego (OS) po podaniu dużej dawki metotreksatu w monoterapii lub w skojarzeniu z ifosfamidem.,Niemniej jednak, trwające badania porównują radioterapię całego mózgu z chemioterapią w dużych dawkach, po której następuje autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (auto-SCT) jako konsolidację (NCT01011920, NCT00863460). Podobnie jak inne choroby hematologiczne, uzasadnieniem konsolidacji w PCNSL jest eliminacja minimalnej choroby resztkowej. Poza radioterapią całego mózgu wykazano, że zastosowanie chemioterapii w dużych dawkach z karmustyną (BCNU) i tiotepą, a następnie auto-SCT, jest wykonalne i wysoce skuteczne u nowo zdiagnozowanych pacjentów kwalifikujących się do leczenia, ale także w sytuacji ratunkowej.,e został opracowany w celu przewidywania wyników w PCNSL: i) ocena Międzynarodowej Grupy Ekstranodalnej chłoniaka (IELSG), która rozróżnia trzy grupy prognostyczne na podstawie dehydrogenazy mleczanowej w surowicy (LDH), wiek, stan sprawności Wschodniej kooperatywnej grupy onkologicznej (ECOG), zaangażowanie głębokich struktur mózgu (regiony okołoodbytnicze, zwoje podstawy, pnia mózgu i/lub móżdżku) oraz stężenie białka płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF); 9 I ii) wynik Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), który również wyróżnia trzy grupy, ale tylko według wieku i KARNOFSKY stan wydajności (KPS).,W ostatnich latach zaproponowano kilka innych czynników, takich jak markery serologiczne, cechy nowotworu i parametry farmakokinetyczne MTX,aby potencjalnie zidentyfikować grupy ryzyka, 11-14, ale większość z tych wyników nadal nie ma zewnętrznej walidacji z większych kohort. Ze względu na lepszą terapię i leczenie podtrzymujące czynniki ryzyka mogą zmieniać się w czasie i nie jest jasne, czy ustalone modele ryzyka nadal przewidują rokowanie u wybranych pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w dużych dawkach, a następnie auto-SCT., W tym retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu zbadano wskaźniki przeżycia i prognostyczne znaczenie wyjściowych czynników ryzyka u pacjentów z PCNSL, którzy przeszli chemioterapię w dużych dawkach, a następnie auto-SCT jako leczenie konsolidujące pierwszego rzutu.,

Projektowanie i metody

kryteria wyboru pacjenta i gromadzenie danych

kryteria kwalifikujące do włączenia do tej retrospektywnej analizy wieloośrodkowej to: i) nowa histologicznie lub cytologicznie udowodniona PCNSL; ii) wykluczenie ogólnoustrojowej manifestacji chłoniaka za pomocą komputerowego tomografii ciała i badania szpiku kostnego; iii) Brak dowodów niedoboru odporności; iv) ukończona chemioterapia wysokodawkowa, a następnie podanie autooct do terapii pierwszego rzutu. W prezentowanych analizach zestawiliśmy dane poszczególnych pacjentów z różnych źródeł., Dane 34 pacjentów pochodziły z jednego badania pilotażowego i jednego badania II fazy 6,7 przeprowadzonego w latach 1998-2003. Dane dotyczące dalszych kwalifikujących się pacjentów ze Szpitala Uniwersyteckiego we Fryburgu, którzy byli leczeni przed lub po tych badaniach, zostały pobrane z elektronicznego systemu dokumentacji pacjenta., Dane pacjentów z 11 współpracujących niemieckich ośrodków zostały zebrane przy użyciu wcześniej określonego formularza raportu przypadku, w którym zarejestrowano anonimowe dane o charakterystyce pacjenta i guza na początku, leczeniu, toksyczności, danych specyficznych dla przeszczepów, obiektywnej odpowiedzi, miejscu i dacie nawrotu lub progresji, neurotoksyczności, przeżywalności bez progresji (PFS) i OS (łącznie n = 36 zmiennych). Uwzględniono wszystkich zakwalifikowanych pacjentów z ośrodków współpracujących., Po otrzymaniu tych arkuszy dane były sprawdzane pod kątem spójności, a zapytania ponownie sprawdzane z odpowiednią stroną badaną przed wprowadzeniem danych do naszej centralnej bazy danych. 34 pacjentów z badań pilotażowych i fazy II dostarczyła pisemną świadomą zgodę na przeprowadzenie badań naukowych zainicjowanych przez instytucję, a w szczególności na analizę wyników badań klinicznych zgodnie z naszymi wytycznymi institutional review board (Centrum Medyczne Uniwersytetu we Freiburgu)., Pozostałych 71 pacjentów udzieliło świadomej zgody na dokumentowanie danych klinicznych i terapeutycznych oraz wykorzystanie ich do publikacji naukowych w formie anonimowej. Lokalna komisja etyki zatwierdziła protokół badania.

ocena PCNSL

przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzono badanie wyjściowe i ocenę odpowiedzi w trakcie leczenia za pomocą badania rezonansu magnetycznego mózgu wzmocnionego gadolinem (MRI) ocenianego przez jednego doświadczonego (neuro -) radiologa. Wykorzystaliśmy wyjściowe oceny stanu i odpowiedzi, które zostały udokumentowane w rutynowych badaniach klinicznych., Przed rozpoczęciem leczenia uzyskano wyjściowy rezonans magnetyczny, a status remisji określono w przypadku braku stosowania glikokortykosteroidów. Całkowita remisja (CR) została zdefiniowana jako zanik wszystkich wzmocnień sygnału w MRI. Częściowa remisja (PR) definiowana była jako zmniejszenie wielkości guza o 50% lub więcej w porównaniu do wartości wyjściowych. Postępująca choroba (PD) została zdefiniowana jako 25% lub więcej wzrost wielkości guza lub pojawienie się nowych zmian. Wszystkie inne sytuacje uznano za stabilną chorobę (SD).,

Analiza statystyczna

Nasze Główne wyniki były OS (czas od diagnozy do śmierci) i PFS (czas od diagnozy do postępu, nawrotu lub śmierci; w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). Oba punkty końcowe oszacowano metodą Kaplana-Meiera; obserwację oszacowano metodą odwrotną Kaplana-Meiera.15 w naszej podstawowej analizie wielozmiennej wstępnie określiliśmy następujące cechy wyjściowe w celu zbadania ich wpływu na PFS i OS: KPS, wiek (zarówno jako zmienne ciągłe), udział głębokich struktur mózgu (tak vs.Nie) i podwyższony poziom LDH w surowicy (tak vs. Nie)., Do tych analiz prognostycznych wykorzystaliśmy model regresji proporcjonalnego zagrożenia Coxa (założenie o proporcjonalnych zagrożeniach zostało zbadane za pomocą testu Grambscha-Therneau). Wyniki przedstawiono w postaci skorygowanych i niezrównoważonych współczynników ryzyka z 95% przedziałem ufności (CI) i wartościami P. Pacjenci, u których brak danych dotyczących jednej z 4 cech wyjściowych (n=28), musieli zostać wykluczeni z analiz wielowymiarowych. Aby zilustrować wartość predykcyjną wyniku MSKCC, skategoryzowaliśmy pacjentów zgodnie z 10 i obliczyliśmy odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera., Do celów rozpoznawczych obliczyliśmy również prawdopodobieństwo PFS i OS dla rytuksymabu (tak vs.Nie), radioterapii całego mózgu (tak vs. Nie) i statusu remisji przed chemioterapią w dużych dawkach, a następnie auto-SCT (CR vs. PR). Obliczenia dla tych analiz rozpoznawczych miały jedynie charakter opisowy i nie były badane statystycznie. Wszystkie badania były dwustronne i p<0,05 uznano za istotne. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu staty w wersji 12.2 (StataCorp LP, Teksas, USA).,

wyniki

charakterystyka pacjentów i postępowanie terapeutyczne

uwzględniono dane 105 kwalifikujących się pacjentów, u których zdiagnozowano PCNSL w latach 1997-2011. Wyjściowe charakterystyki pacjentów w momencie rozpoznania przedstawiono w tabeli 1. Informacje o leczeniu indukcyjnym były dostępne u 97 ze 105 pacjentów; większość z nich była leczona zgodnie z protokołami MTX w dużych dawkach (96%). Jeśli chodzi o schemat kondycjonujący, większość pacjentów była leczona zgodnie z protokołami zawierającymi karmustynę i tiotepę (96%)., Trzydzieści sześć procent otrzymało radioterapię całego mózgu w ramach terapii pierwszego rzutu. Siedmiu pacjentów otrzymało leczenie dokanałowe cytarabiną. Żaden z pacjentów nie był leczony dokomorowo. Różne schematy leczenia podsumowano w tabeli 2.

odpowiedź na leczenie

u 3 z 105 pacjentów brak danych dotyczących odpowiedzi na leczenie. Ogółem u 100 z 102 ocenianych pacjentów uzyskano obiektywną odpowiedź (80 ze 102 CR i 20 ze 102 PR), u 2 rozwinęło się PD w dniu 30 po chemioterapii w dużych dawkach, a następnie auto-SCT., Przed rozpoczęciem chemioterapii wysokodawkowej, po której następowała automatyczna SCT, 43 ze 105 pacjentów (41%) osiągnęło CR, 41 ze 105 (39%) PR, jeden ze 105 (1%) SD, a 20 ze 105 (19%) wykazywało PD po leczeniu indukcyjnym (Tabela 3). U 5 z 20 pacjentów z PD przed chemioterapią w dużych dawkach, po której następowała auto-SCT, uzyskano trwający CR (PFS 7-58 miesięcy) po auto-SCT, nie konsolidując ani nie ratując leczenia. U 65 z 80 (81%) pacjentów z CR po auto-SCT nie wystąpiła progresja (PFS 2-86 miesięcy).,

śmiertelność związana z leczeniem

ogólna śmiertelność związana z leczeniem, związana z chemioterapią w dużych dawkach, po której następowała automatyczna SCT, obserwowano u 3 ze 105 pacjentów (2, 8%); wszyscy z nich zmarli wcześnie, w ciągu 100 dni po automatycznej SCT z powodu śmiertelnych powikłań zakaźnych podczas neutropenii.

przeżywalność i analiza czynników ryzyka

Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 47 miesięcy, 77 ze 105 pacjentów (73%) przeżyło. Mediana PFS i OS została osiągnięta odpowiednio po 85 i 121 miesiącach (ryciny 1 i 2)., Wyniki analizy wielowymiarowej dotyczącej głównych wyników PFS i OS podsumowano w tabeli 4. Niska wartość p wieku czynnika sugeruje pewne dowody na większe ryzyko progresji lub śmierci wraz ze wzrostem wieku. Wszystkie inne czynniki ryzyka nie były znaczące. System klasyfikacji prognostycznej MSKCC nie zidentyfikował istotnych różnic w przeżywalności (rycina 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

dyskusja

zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to największy raport kohortowy pacjentów z PCNSL, którzy przeszli chemioterapię w dużych dawkach, a następnie auto-SCT w leczeniu pierwszego rzutu. O niezwykle wysokiej skuteczności tego podejścia świadczy wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynoszący 95% oraz mediana przeżycia całkowitego wynosząca około dziesięciu lat.

podobnie jak w Międzynarodowym indeksie prognostycznym dla ogólnoustrojowego chłoniaka wysokiego stopnia,w ostatnich dziesięcioleciach wykazano, że 16 specyficznych dla pacjenta cech, a mianowicie wiek i stan sprawności, stanowią solidne czynniki prognostyczne w PCNSL.17-19 są one również podstawą wyniku prognostycznego MSKCC.10 ponadto wynik IELSG uwzględnia specyficzne cechy rozprzestrzeniania się guza., Jego rozwój opierał się na 105 całkowicie ocenianych pacjentach z kilku ośrodków.9 w porównaniu do naszej kohorty, wszyscy ci pacjenci otrzymywali różne różne metody leczenia, a zatem nie są porównywalne z populacją pacjentów analizowanych w niniejszym dokumencie, ponieważ nasza kohorta reprezentuje wysoko wyselekcjonowaną populację pacjentów, którzy powinni korzystać z agresywnej terapii, takiej jak chemioterapia w dużych dawkach, a następnie auto-SCT., Co ciekawe, w niedawnym badaniu pacjentów w podeszłym wieku z PCNSL (n=174, wiek ≥65 lat) stwierdzono tylko wiek i stan sprawności jako czynniki wyjściowe decydujące o wyniku, podczas gdy LDH w surowicy, zajęcie głębokich struktur mózgu i zwiększenie stężenia białek płynu mózgowo-rdzeniowego nie miały wpływu na przeżycie.Należy jednak wziąć pod uwagę, że istnieje pewne pokrywanie się pacjentów z kohortą, z której opracowano wynik prognostyczny MSKCC. Tak więc, wniosek, że specyficzne cechy nowotworu nie są predykcyjne dla pacjentów w podeszłym wieku w ogóle musi być podjęte z ostrożnością.,

niektóre wstępne dowody 5–7 i nasza obecna analiza sugerują, że chemioterapia w dużych dawkach, a następnie auto-SCT u kwalifikujących się pacjentów z PCNSL prowadzi do wysokiej odpowiedzi i długiego przeżycia., Przyznany, można sprzeciwić się, że ci kwalifikujący się pacjenci stanowią korzystną podgrupę prognostyczną ze względu na stosunkowo młody wiek i dobre wyniki kliniczne w diagnozie, a to może prowadzić do przeszacowania efektu chemioterapii w dużych dawkach, a następnie auto-SCT. W rzeczywistości to wiek (odcięty w 65 roku życia) wpłynął głównie na to, czy pacjenci zostali skierowani na chemioterapię w dużych dawkach, a następnie na auto-SCT w naszych badaniach.,Jednak większość pacjentów w tej analizie nie została sklasyfikowana w najbardziej korzystnej grupie prognostycznej MSKCC, jak można się było spodziewać, ale w drugiej grupie (N=59). Ponadto, chociaż decyzja o zastosowaniu terapii lub nie jest głównie napędzana przez specyficzne cechy pacjenta( np. wiek i wydajność), czynniki, takie jak czas diagnozy i Polityki centrum muszą być brane pod uwagę, jak również, ponieważ mogą one potencjalnie pociągać za sobą stronniczość wskazania., Na przykład próg leczenia pacjentów w podeszłym wieku, ale poza tym sprawnych, może być różny w poszczególnych ośrodkach, lub próg ten może być ogólnie obniżony w czasie. Wszystkie te kwestie mogą mieć wpływ na prognozę przeżycia.

w ostatniej publikacji 31 pacjentów nie stwierdzono dyskryminacji prognostycznej przez wynik MSKCC, który jest podobny do naszych wyników. Jednak wynik IELSG nadal rozróżniał grupę ryzyka 2 i 3 w tym poprzednim sprawozdaniu.,21

rytuksymab jest standardowym lekiem stosowanym w leczeniu ogólnoustrojowych chłoniaków z komórek B,22 ale w PCNSL, choć już w szerokim zastosowaniu, wartość rytuksymabu opiera się głównie na dowodach z badań dotyczących chłoniaka ogólnoustrojowego. Jest on obecnie badany w dwóch dużych, trwających randomizowanych badaniach PCNSL (NCT01011920, NTR2427). W naszej analizie dodanie rytuksymabu wydaje się nie mieć wpływu na ogólne i wolne od progresji przeżycia., Status odpowiedzi (CR lub PR) po zakończeniu leczenia indukcyjnego wydaje się nie mieć znaczącego wpływu na całkowite przeżycie; jednak, ogólnie rzecz biorąc, wszelkie oszacowanie przeżycia na podstawie stanu odpowiedzi należy traktować ostrożnie, ponieważ odpowiedź może być tylko zastępczą dla pacjentów korzystnych prognostycznie.23 z tego powodu dostarczyliśmy tylko dane szacunkowe i nie przeprowadziliśmy badań statystycznych. Nasze badanie ma trzy ograniczenia., Po pierwsze, chociaż jest to największa kohorta badająca rokowanie i wpływ czynników ryzyka u pacjentów z PCNSL, którzy przeszli chemioterapię w dużych dawkach, a następnie auto-SCT, liczba pacjentów jest nadal stosunkowo niewielka, zwłaszcza w odniesieniu do sugerowanego stosunku zdarzeń na zmienną badaną w modelu wielowymiarowym., Po drugie, jakość danych naszej kohorty jest ograniczona ze względu na jej retrospektywny charakter i związane z tym brakujące wartości, zwłaszcza dane dotyczące stężenia białka płynu mózgowo-rdzeniowego, które były dostępne tylko u 24 pacjentów; dlatego zdecydowaliśmy się wykluczyć ten czynnik z analiz i nie mogliśmy przypisać pacjentów do grupy prognostycznej IELSG. Częstość równoczesnego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych wykrytych w badaniu cytologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego szacuje się na 16%, przy czym izolowany chłoniak leptomeningealny stanowi jedynie mniej niż 5% wszystkich PCNSL.,24,25 wysoki wskaźnik brakujących wartości w naszej kohorcie może być wyjaśniony faktem, że karty rdzeniowe w celu uzyskania stężenia białka płynu mózgowo-rdzeniowego lub zaangażowania opon mózgowo-rdzeniowych często nie są zbierane w rutynowej praktyce klinicznej. Pacjenci z PCNSL początkowo często występują z zajmującymi przestrzeń masami domózgowymi z obrzękiem okołoogniskowym i domniemanym zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym. Ponadto pozytywne wyniki w płynie mózgowo-rdzeniowym nie mają skutków terapeutycznych, dlatego w wielu ośrodkach ta inwazyjna procedura jest wykonywana tylko wtedy, gdy podejrzewa się zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych., W związku z tym u znacznej części pacjentów wynik IELSG nie może być całkowicie zastosowany. Oczywiście ten brak prostoty jest ograniczeniem tej partytury.

trzecie ograniczenie polega na tym, że nie jesteśmy w stanie zgłaszać danych dotyczących populacji intent-to-treat, niezainteresowanej grupy pacjentów, której celem jest chemioterapia wysokodawkowa, a następnie auto-SCT w momencie diagnozy., Dlatego na pytanie, czy takie podejście leczenia eliminuje ustalone czynniki ryzyka, nie można odpowiedzieć za pomocą naszego zbioru danych, ponieważ potrzebowalibyśmy takiej niezbieranej populacji pacjentów, aby móc wprowadzić odpowiednie warunki interakcji do znacznie bardziej złożonej analizy.

podsumowując, potrzebne są prospektywne badania lub kohorty, aby uzyskać lepszy wgląd w specyfikę chłoniaka, a prawdopodobnie także charakterystykę pacjentów, która pozwala na stratyfikację ryzyka niezależnie od zastosowanej terapii., Korzyści z chemioterapii w dużych dawkach, a następnie auto-SCT w porównaniu do radioterapii całego mózgu jest obecnie przedmiotem badań randomizowanych(nct00863460, NCT01011920). Ponadto w 2013 r. rozpocznie się randomizowane wieloośrodkowe badanie porównujące chemioterapię wysokodawkową, a następnie podejście auto-SCT z konwencjonalnym schematem intensywnej poly-chemioterapii., Oprócz zapewnienia wyższego poziomu dowodów na skuteczność chemioterapii w dużych dawkach, a następnie auto-SCT, te randomizowane badania pozwolą nam również analizować modyfikatory efektów leczenia w oparciu o charakterystykę pacjenta lub guza.

Przypisy

finansowanie tylko źródeł wewnętrznych
autorstwo i ujawnianie informacji informacje na temat autorstwa, wkładu i finansowania & inne ujawnienia zostały dostarczone przez autorów i są dostępne w wersji online tego artykułu pod adresem www.haematologica.org.,

otrzymał 14 sierpnia 2012.
przyjęty 3 stycznia 2013.

rokowanie pacjentów z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego po chemioterapii w dużych dawkach, po której następuje autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych