w 1658 roku La Salle rozpoczął nowicjat w towarzystwie Jezusowym. Niestabilność psychiczna spowodowała jego zwolnienie ze ślubów w 1667 roku. Przedostał się do Nowej Francji i dwa lata później, fałszywie twierdząc, że mówi płynnie Irokezami, przyłączył się do Sulpickiej ekspedycji eksploracyjnej. Na ich rozkaz jakiś Seneka musiał przyznać się do całkowitej nieznajomości ich języka i odszedł na własną rękę. W 1673 wstąpił do koterii Gubernatora Generalnego Frontenaca, z którego poparciem uzyskał szlachectwo., Tymczasem na francuskim dworze dwóch kleryków, Opatów Eusèbe Renaudot i Claude Bernou, aby rozwijać własną karierę na coattailach La Salle, uzyskało dla niego zlecenie zbadania Środkowego Zachodu. W 1678 roku rozpoczął zakładanie chainof Trading posts, a następnie w 1682 roku, z niewielką partią francuskich i indyjskich przewodników, zszedł Missisipi do jej ujścia. 9 kwietnia zajął cały region za Ludwika XIV.

Wracając do Francji wpadł w plan Bernou, aby założyć bazę u ujścia Rio Grande do podboju Meksyku., Aby uczynić to bardziej realnym dla króla, sfałszował geografię, sytuując Missisipi ponad 600 mil na zachód od jej prawdziwego kursu. Dowodząc ekspedycją wykazywał niekompetencję i paranoję. To i jego wcześniejsza dwulicowość spowodowały, że w lutym 1685 roku wylądował w Zatoce Matagorda, która, jak twierdził, była ujściem Missisipi. Większość wsparcia ekspedycji została utracona, a Indianie wyobcowani, głodowali. W kwietniu 1686 roku La Salle wyruszył z 20 ludźmi, aby szukać pomocy w Fort St-Louis-des-Illinois., Rozłam w partii i w bazie doprowadził do dezercji i mordu, a w końcu do rozłamu w La Salle. Dziwne jest to, że jego ludzie nie zabili go długo wcześniej.

romantyczny bohater XIX-wiecznych historyków, La Salle był w rzeczywistości ofiarą własnej niedyspozycji. Jego jedynym roszczeniem do sławy jest pochodzenie Missisipi, na którym miały opierać się Francuskie roszczenia do Luizjany.