Rebleeding and Outcome in Patients with Objectical Brain Stem Cavernomas

Abstract

cel: we watch to evaluate the long-term functional outcomes and identify the potential risk factors for rebleeding in patients with brain stem cavernous malformations (BCMs), who presented with krwotoków and were surgically or conservatively treated and prospektywnie monitorowany., Metody: od stycznia 1990 r. do lipca 2015 r. obejmowaliśmy pacjentów z pierwszymi epizodami krwotocznymi wtórnymi do pojedynczego BCMs. Zmodyfikowany wynik Rankina (mRS) został użyty do oceny stanu neurologicznego. Do identyfikacji czynników ryzyka rebleedingu wykorzystano jednostkowe i wielowymiarowe statystyki regresji. Wyniki: łącznie uwzględniono 99 pacjentów z krwotokami BCMs (59 kobiet, średni wiek 37± 13 lat). Jako leczenie wstępne 37 pacjentów (37,4%) poddano zabiegowi chirurgicznemu, a 62 (62,6%) poddano leczeniu zachowawczemu. Mediana obserwacji wyniosła 3,33 roku (przedział międzykwartylowy 1,16-7 lat; 408.,3 pacjentów / rok). Wskaźnik ponownego karmienia w zależności od pacjenta / rok wynosił 10% u pacjentów leczonych zachowawczo. Pogorszenie objawów występowało znacznie częściej u pacjentów z ponownym karmieniem (p = 0,0001). Pod koniec obserwacji mRS był korzystny u 49 pacjentów (65,3%) bez rebleedingu, podczas gdy tylko 8 (33,3%) z rebleedingiem rozwinęło się do korzystnych wyników (p = 0,006). Rozmiar zmiany >18 mm (współczynnik ryzyka, HR 3,34, 95% CI 1,54-7,26; p = 0,0001) i lokalizacja brzuszna lub przejście przez środkowy punkt pnia mózgu (HR 2,5, 95% CI 1,14-5,46; p = 0. ,022) były związane z dużym ryzykiem ponownego krwawienia w analizie wieloczynnikowej, ale tylko zmiana >18 mm pozostawała statystycznie istotna (HR 2,7, 95% CI 1,2-6,21; p = 0,016) w analizie wieloczynnikowej. Wniosek :Rozmiar zmiany >18 mm był głównym czynnikiem związanym z nawrotem krwotoku. Ogólny wynik funkcjonalny był dobry. Jednak znaczną zachorowalność można przypisać rebleedingowi.

, Karger AG, Basel

Tło

malformacje jamiste pnia mózgu (BCMS) stanowią 8-35% wewnątrzczaszkowych malformacji jamistych . BCMs zyskują szczególne zainteresowanie, ponieważ nawet łagodne lub niewykrywalne zmiany w zmianach mogą powodować znaczące objawy lub deficyty i mają widocznie wyższy współczynnik pękania . Lokalizacja pnia mózgu utrudnia interwencję chirurgiczną bez znacznej zachorowalności pooperacyjnej, a obecnie nie ma zgody co do najlepszego leczenia ., Serie, które badały historię naturalną nieleczonych BCMs donosiły szerokie różnice w częstości krwotoków i rebleedingu . Jednak istnieje stosunkowo silny konsensus, że pacjenci, którzy występują ze znaczącymi deficytami neurologicznymi, powinni być leczeni chirurgicznie, jeśli zmiana dochodzi do powierzchni chirurgicznej, a pacjenci z głębokimi zmianami są kandydatami do leczenia zachowawczego. Niestety, nie ma dobrze zdefiniowanych czynników przewidujących przebieg poszczególnych pacjentów lub identyfikujących pacjentów z większym ryzykiem ewentualnego niszczycielskiego krwotoku nawrotowego pnia mózgu., Niektóre serie zidentyfikowały płeć żeńską, wiek, większe zmiany, lokalizacje niepłatkowe i początkowe krwotoki jako czynniki ryzyka nawrotu krwotoku, ale badania te obejmowały pacjentów ze zmianami wzdłuż ośrodkowego układu nerwowego, co sprawia, że wyniki trudne do ekstrapolacji do pacjentów z jedynym BCMs . Czynniki ryzyka ponownego krwawienia u pacjentów z krwotocznym BCMs i długoterminowe wyniki czynnościowe pozostają niejasne., Głównym celem naszej serii była ocena długoterminowych wyników czynnościowych i identyfikacja potencjalnych czynników ryzyka ponownego krwawienia w wybranej kohorcie pacjentów, u których wystąpił krwotok, leczonych chirurgicznie lub zachowawczo i monitorowanych prospektywnie.

metody

populacja badana

od stycznia 1990 r.do lipca 2015 r. uwzględniliśmy pacjentów z pierwszym epizodem krwotocznym wtórnym do potwierdzonego pojedynczego BCM, którzy byli leczeni w Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía w mieście Meksyk, które jest trzeciorzędowym ośrodkiem neurologicznym., Jak wcześniej opublikowano, wszystkie dane pacjentów zostały prospektywnie zarejestrowane w naszej bazie danych, która rejestruje znormalizowany protokół 186 zmiennych, w tym dane demograficzne, czynniki ryzyka naczyniowego, wyniki kliniczne, rutynowe wyniki laboratoryjne i wyniki obrazowania, a także powikłania po wypisie ze szpitala i wyniki funkcjonalne . Punktem początkowym była diagnoza pierwszego epizodu krwotoku pnia mózgu spowodowanego BCM., Pierwszy epizod krwotoku został zdefiniowany jako ostry lub podostry początek bólu głowy lub zaburzenia świadomości lub nowy ogniskowy deficyt neurologiczny przypisany do anatomicznej zmiany BCM, co zostało potwierdzone radiologicznymi dowodami obecności krwotoku wewnątrz lub na zewnątrz zmiany . U pacjentów ze zmianami bezobjawowymi, zmianami z tylko pierścieniem hemosyderyny lub powoli postępującymi przebiegami klinicznymi nie stwierdzono zdarzeń krwotocznych.

wszyscy pacjenci przeszli rezonans magnetyczny w pierwszym tygodniu pierwszych objawów., Co najmniej dwóch autorów, którzy zostali zaślepieni na leczenie i wyniki pacjentów, oceniło rozmiar w milimetrach i lokalizację BCM na obrazach MRI ważonych T1 i T2. Obrazy T1 zostały wykorzystane do rozpoznania, pomiaru wielkości i lokalizacji BCM oraz do oceny nowych objawów. Gadolin nie był stosowany rutynowo i we wszystkich przypadkach ustalono ścisłą korelację między wynikami klinicznymi i radiologicznymi. W przypadku BCMs ze wspólnymi lokalizacjami (tj. mezencephalon i pons lub pons i rdzeń) przydzielono dominującą lokalizację., Oceniliśmy również, czy BCM było brzuszne lub w miejscu przekraczającym środkowy punkt pnia mózgu .

standardowy protokół zatwierdzania, rejestracji i zgody pacjenta

protokół ten został zarejestrowany i zatwierdzony przez naszą lokalną Komisję Etyki. Ze względu na retrospektywny charakter tego badania nie wymagaliśmy pisemnej zgody na analizy dokumentacji klinicznej. W czasie procedury uzyskano pisemną zgodę na wszystkie procedury interwencyjne.,

główne zmienne

leczenie

o leczeniu decydowano na podstawie konsensusu z pacjentem i lekarzem prowadzącym w zakresie leczenia zachowawczego i chirurgicznego. Leczenie zachowawcze zalecano w następujących stanach: zmiana była niedostępna lub mała, wystąpiły łagodne objawy z szybką rekonwalescencją, a ryzyko operacji wiązało się z poważnym zaburzeniem funkcji neurologicznych. Zachowawcze zarządzanie może obejmować następujące: hospitalizacja, neurologiczne czuwanie nad deficytem, oddział intensywnej opieki medycznej i wsparcie żywieniowe w przypadkach ciężkiej dysfagii., Podejście chirurgiczne było zalecane, jeśli spełnione zostały następujące warunki: mass effect był obecny w momencie krwotoku, wystąpił nawrót krwotoku i zmiana była dostępna. Czas operacji pozostawiono do uznania chirurga, ale najlepiej było wykonać go w ciągu pierwszych 8 tygodni, jeśli stan pacjenta na to pozwolił. W razie potrzeby przeprowadzono dodatkowe interwencje, takie jak umieszczenie przetoki komorowej.

Kontrola kontrolna

Kontrola kontrolna obejmowała dwuletnie oceny kliniczne za pierwszy rok, a następnie roczne kontrole kontrolne., Jeśli pogorszenie neurologiczne wystąpiło przed kolejną oceną kliniczną, pacjent został poinstruowany, aby uzyskać pomoc w naszym oddziale ratunkowym i wykonano nowy rezonans magnetyczny.

każda wizyta składała się z dokładnego badania fizykalnego i neurologicznego, które zostało przeprowadzone w celu ustalenia stanu klinicznego pacjenta. Jeśli wykryto nowe nieprawidłowości, uzyskano nowy rezonans magnetyczny, aby wykluczyć ponowne karmienie lub trwałe / nowe zmiany w grupach zachowawczych i chirurgicznych.,

Jeśli podczas obserwacji wystąpiło ponowne karmienie, pacjent był uprawniony do otrzymania pierwszego lub drugiego leczenia chirurgicznego lub zachowawczego według uznania lekarza prowadzącego pacjenta.

nawracający krwotok został zdefiniowany przy użyciu tych samych kryteriów opisanych wcześniej dla pierwszego epizodu krwotoku, ale jeśli pacjent miał deficyt rezydualny pierwszego zdarzenia, uwzględniono również pogorszenie tego deficytu .,

wynik

nawracający krwotok zdefiniowano jako nagły lub pogorszenie klinicznego deficytu neurologicznego, wraz z dowodami na nowy krwotok lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (5.13). We wszystkich przypadkach rebleedingu ustalono ścisłą korelację między wynikami klinicznymi i radiologicznymi. Jeśli podczas obserwacji wystąpiło ponowne karmienie, pacjent był uprawniony do otrzymania pierwszego lub drugiego leczenia chirurgicznego lub zachowawczego według uznania lekarza prowadzącego pacjenta i został ocenzurowany/wykluczony do dalszych analiz związanych z ponownym karmieniem.,

pierwszorzędowymi punktami końcowymi były rebleeding i wyniki funkcjonalne szacowane zgodnie ze zmodyfikowanym Rankin Score (mRS). Prognozy korzystne określono jako mRS 0-2, a niekorzystne prognozy określono jako mRS 3-5. Ponadto wyniki te zostały ocenione osobiście lub telefonicznie po wcześniej ustalonym wywiadzie przeprowadzonym przez 2 badaczy, którzy byli ślepi na leczenie. W leczonych operacyjnie przypadkach mRS oceniano po i przed operacjami oraz w trakcie obserwacji.,

prospektywny wskaźnik nawracających krwotoków rocznych obliczono jako liczbę krwotoków podzieloną przez czas trwania w latach obserwacji w okresie ryzyka ponownego krwawienia. Okres ten rozpoczął się w dniu pierwszego wystąpienia krwotoku i zakończył się w dniu najwcześniejszego ponownego karmienia, chirurgicznej resekcji lub w dniu ostatniej oceny kontrolnej lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Obliczyliśmy również roczne skumulowane ryzyko rebleedingu.

Analiza statystyczna

obliczono częstość występowania zmiennych kategorycznych., Dla zmiennych ilościowych oszacowano średnią lub medianę z SD lub przedziałem międzykwartylowym (IQR). Przeprowadzono analizy jednostkowe, wykorzystując testy χ2, testy Fisher exact oraz testy Student T w zależności od rodzaju porównywanych danych. Analizy wielowymiarowe związane z ryzykiem ponownego wypuszczenia przeprowadzono przy użyciu analiz regresji Coxa, które zostały dodatkowo zilustrowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera., Analiza przeżycia wolnego od rebleedingu rozpoczęła się w dniu pierwszej prezentacji krwotoku i zakończyła w dniu najwcześniejszego rebleedingu lub w dniu cenzurowania, które wystąpiły podczas ostatniej oceny kontrolnej, śmierci lub resekcji. Zmiany w początkowej i końcowej mRS w zależności od leczenia porównano za pomocą testów Wilcoxon rank sum. Wszystkie testy były dwustronne, a p < 0,05 uznano za istotne. Wykorzystaliśmy pakiet oprogramowania statystycznego SPSS w wersji 20.0. W przypadku rocznego skumulowanego ryzyka rebleedingu zastosowaliśmy metodę aktuarialną.,

wyniki

wyniki demograficzne

obserwacja i ponowne karmienie

mediana obserwacji wyniosła 3, 33 lata (IQR 1, 16-7 lat; 408, 3 pacjent / rok). U dwudziestu czterech pacjentów wystąpił nawrót w okresie obserwacji, z czego 13 (54%) wystąpiło w ciągu pierwszych 2 lat. Skumulowane ryzyko ponownego krwawienia po 1, 2 i 5 latach wynosiło odpowiednio 12,2, 13,8 i 19,8%. W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę Demograficzną pacjentów, historię choroby, charakterystykę zmian chorobowych, objawy kliniczne, leczenie i rokowanie z ponownym karmieniem lub bez niego. Nie stwierdzono różnic w wieku i płci., Historia choroby była podobna w obu grupach. Lokalizacja pontynowa była najczęstszą lokalizacją u pacjentów z ponownym karmieniem, chociaż żadne lokalizacje nie wykazywały znacznie większego ryzyka epizodów krwawienia (p = 0,69). Lokalizacja brzuszna lub przejście przez środkowy punkt pnia mózgu BCM było obecne u 14 (58,3%) pacjentów z rebleedingiem (p = 0,04). Rozmiar BCM był większy u pacjentów z rebleedingiem (mediana 18 mm; IQR 12,75-22,75 mm) niż u pacjentów bez rebleedingu (mediana 15 mm; IQR 10-18 mm; p = 0,035)., U pacjentów z ponownym karmieniem obserwowano jednak tendencję do częstszych zaburzeń stanu psychicznego (p = 0, 064). Dwudziestu (83,3%) pacjentów z nawrotami poddano leczeniu zachowawczemu; tymczasem 4 (16,7%) pacjentów poddano zabiegowi chirurgicznemu. Nawrót krwotoku był częstszy u pacjentów leczonych zachowawczo (p = 0,028), przy czym odsetek nawrotów na rok wynosił 10%.,

czynniki ryzyka nawrotu krwotoku

wynik według końcowego leczenia

jedenaście (17.,4%) pacjenci z grupy zachowawczej przeszli operację z powodu rebleedingu, a 3 (8%) pacjentów z Grupy Operacyjnej doświadczyło nowych deficytów neurologicznych i wymagało ponownej interwencji. Pod koniec obserwacji; 51 pacjentów otrzymało leczenie zachowawcze, a 48 pacjentów poddano zabiegom chirurgicznym. U pacjentów leczonych operacyjnie lokalizacją BCM był śródmózgowie u 14 (29,2%), pons u 29 (60,4%), a rdzeń U 5 (10,4%). Rysunek 2 ilustruje mRS zgodnie z leczeniem.

śmiertelność w grupie bezoperacyjnej wynosiła 9,8% (5 pacjentów) vs.1 (2,1%) w grupie leczonej chirurgicznie (p = 0,2).

dyskusja

BCMs są na ogół związane z poważnymi deficytami neurologicznymi spowodowanymi powtarzającymi się krwotokami. Raz cavernomas krwawienia, wskaźnik rebleeding wzrasta do 45% na osobę rocznie ., Optymalne leczenie tych zmian pozostaje kwestią dyskusji, i jak zidentyfikować jamistych, które są na wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotów krwotocznych lub produkcji poważnych deficytów neurologicznych pozostaje niejasne. Lepsze zrozumienie historii naturalnej BMC poszerzy wskazania leczenia zachowawczego lub chirurgicznego tych rzadkich zmian.

w naszej serii, roczna częstość nawrotów krwotoków była wyższa u pacjentów leczonych zachowawczo (10%), co jest wyższe niż w serii pacjentów ze zmianami bezobjawowymi ., Zdajemy sobie sprawę, że istnieją nieodłączne błędy w obliczeniu rocznego wskaźnika nawrotów krwotocznych, ponieważ wskaźnik ponownego krwawienia po krwawieniu jest wyższy niż w przypadkowo wykrytym BCM . W wielu raportach chirurgicznych roczne wskaźniki ponownego krwotoku były zmienne i ogólnie wysokie, od 15 do 60%. Hauck et al. i Pandey et al. odnotowano odpowiednio 45 i 31,5%., W niektórych seriach częstość krwawień mogła być zawyżona, ponieważ częstość została obliczona na podstawie retrospektywnej analizy częstości krwawień w oparciu o założenie, że wady rozwojowe jamistych są zmianami wrodzonymi . W innych seriach współczynniki rebleedingu obliczano według okresu obserwacyjnego, który definiuje się jako okres od pierwszego krwawienia do czasu zabiegu. W związku z tym uwzględniono tylko pacjentów leczonych chirurgicznie. W niedawnej metaanalizie Historii Naturalnej nieleczonych mózgowych wad jamistych uwzględniono 575 przypadków BMC ., Lokalizacja pnia mózgu była niezależnie związana z wystąpieniem krwotoku śródczaszkowego do mózgu(30,8% 5-letniego krwawienia ryzyka). Wyniki te są zgodne z innymi seriami i potwierdzają, że BMC mają większą częstość krwawień niż jamistości w innych lokalizacjach. Nasze badanie obejmuje wysoko wyselekcjonowaną kohortę pacjentów z objawowymi zmianami lub z niedawnym krwotokiem, ponieważ gdy zaczną krwawić, prawdopodobnie wystąpi drugie krwawienie, a w tych miejscach może to być bardzo szkodliwe dla pacjenta., W przeciwieństwie do innych raportów, obliczyliśmy szybkość krwawienia podzieloną przez liczbę krwotoków przez czas trwania w latach obserwacji w tym okresie pod względem ryzyka ponownego krwawienia.

zidentyfikowaliśmy wskaźniki i predyktory nawracających krwotoków i wyników czynnościowych. Zmiany >18 mm były niezależnym czynnikiem ryzyka rebleedingu. To stwierdzenie jest zgodne z tymi zgłoszonymi przez innych autorów. Porter i in. , Kupersmith i in., stwierdzono, że rozmiary zmian >10 i>20 mm są niezależnymi czynnikami ryzyka rebleedingu . Chociaż nie są to te same wielkości zmian, co te rozważane w obecnym badaniu, wyniki te sugerują, że większy zakres zmian jest związany z większym ryzykiem nawracającego krwawienia. Nasze dane sugerują, że pacjenci ze zmianami <18 mm są poddawani dwukrotnemu czasowi wolnego od zmian w stosunku do osób z większymi zmianami., Stwierdzenie to ułatwia identyfikację pacjentów z większym ryzykiem przyszłego pogorszenia stanu neurologicznego.

kolejnym ważnym odkryciem z naszej serii jest to, że większość nawrotów wystąpiła w ciągu pierwszych 5 lat, z wyraźną tendencją do częstszego występowania w ciągu pierwszych 2 lat. Hauck et al. odnotowano pierwszy nawrót w 43 BCM w maksymalnym czasie 4 lat, i Li et al. zgłaszano 129 pacjentów z nawrotami, z których 110 (85,3%) wystąpiło w ciągu pierwszych 2 lat., Jednak nasze dane sugerują, że nie wszystkie wartości BCM będą występować z krwotokami i powodować postępujące deficyty neurologiczne lub rebleeding w okresie obserwacji 5 lat. Ponieważ w ostatniej obserwacji 56,9% pacjentów leczonych zachowawczo i 58,4% pacjentów leczonych chirurgicznie miało dobre wyniki, różnice między początkową i końcową mRS w obu grupach nie różniły się znacząco. Wyniki były lepsze u pacjentów bez nawrotów i rebleeding były bardzo szkodliwe dla pacjentów., Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów z rebleedingiem rozwinęło poważne deficyty neurologiczne.

wiele badań zidentyfikowało niekorzystne skutki płci żeńskiej i wieku< 40 lat . Jednak nasze badanie nie potwierdziło tych czynników ryzyka rebleedingu. Okazało się, że rozmiar zmian >18 mm oraz lokalizacja brzuszna i przejście przez środkowy punkt pnia mózgu były głównymi czynnikami ryzyka nawrotu krwotoku, co jest ważne przy podejmowaniu decyzji o najlepszym leczeniu dla danego pacjenta., Nasze dane sugerują, że pacjenci, u których występują krwotoki wtórne do BCM >18 mm i wymowne krwotoki, powinni być brani pod uwagę w leczeniu operacyjnym, chociaż nadal istnieje potrzeba prospektywnego, randomizowanego badania.

wiele danych opisanych wcześniej przez innych autorów zostało potwierdzonych w naszej serii: (1) częsta lokalizacja pontyczna zmiany (53.,5%); (2) niski wskaźnik powikłań i śmiertelności wśród leczonych chirurgicznie pacjentów; (3) wysoki wskaźnik dobrych wyników pooperacyjnych; (4) ogólny dobry wynik funkcjonalny dla wszystkich pacjentów bez nawrotu krwotoku; i (5) niskie prawdopodobieństwo korzystnego mRS po ponownym karmieniu.

śmiertelność u naszych pacjentów (6,1%) była podobna do wcześniej zgłaszanego zakresu 0-17% .,

główne atuty naszego badania to długoterminowa obserwacja u wszystkich naszych pacjentów, która obejmuje jedną z największych serii pacjentów hiszpańskich z największą obserwacją, która została przeprowadzona do tej pory. Zastosowanie kryteriów klinicznych i radiologicznych w celu potwierdzenia obecności krwotoku gwarantuje, że wszyscy pacjenci weszli do badania w tym samym czasie w historii naturalnej choroby, co pomogło nam przeanalizować większą grupę pacjentów z grupy ryzyka niż poprzednie opublikowane serie, które obejmowały pacjentów bezobjawowych., Dodatkowo wykorzystaliśmy ślepe i znormalizowane oceny wyników funkcjonalnych, które gwarantowały wyniki bez uprzedzeń.

ograniczeniem naszego badania jest wielkość próby. Niemniej jednak, mamy 25-letnią kohortę z trzeciorzędnego Ośrodka Referencyjnego, który jest próbką naszej lokalnej populacji. Według naszej wiedzy, jest to największa kohorta osób hiszpańskich z BCM i jest to prawdopodobnie największe badanie koncentruje się na wskaźniki i predyktory nawracającego krwotoku. Chociaż uwzględniliśmy wszystkich pacjentów, którzy zostali przyjęci do naszego szpitala, pacjenci z pierwszymi śmiertelnymi zdarzeniami mogli zostać pominięci., Inne ograniczenia obejmują brak randomizacji grupy leczenia; jednak nie dokonaliśmy bezpośrednich porównań między grupami leczenia 2, aby uniknąć ewentualnego błędu i zaleca się ostrożność w interpretacji wniosków dotyczących skuteczności leczenia. BCMs są rzadkie zmiany i skierowania stronas jest powszechne w ośrodkach, które je leczą., Ostatecznie nie oceniliśmy genotypu naszych pacjentów, co jest czynnikiem, który został wykazany może wyjaśnić różne formy ekspresji ciężkości choroby

wnioski

rozmiary zmian>18 mm, brzuszne, lub w miejscu przekraczającym punkt środkowy pnia mózgu były głównymi czynnikami związanymi z nawrotem krwotoku. Ogólny wynik funkcjonalny był dobry. Jednak znaczną zachorowalność można przypisać rebleedingowi.

źródła finansowania

brak.,

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.

kontakty autora

Article/Publication Details

Copyright / Drug Dosage/Disclaimer

Copyright: All rights reserved., Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub w jakikolwiek sposób, elektroniczny lub mechaniczny, w tym kserowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub przez jakikolwiek system przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji., Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów., Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.