Co to jest PML i co go powoduje?
w Mellen Center możemy zobaczyć PML u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS), którzy są wirusami JC (JCV) dodatni i na terapii modyfikujących przebieg choroby, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko PML, w szczególności natalizumabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencefalopathy, PML) – rzadkie, ale poważne zakażenie mózgu spowodowane wirusem JC (ang. JCV virus)., Szacuje się, że co najmniej 50% ogólnej populacji było narażone na JCV, ale zakażenie jest na ogół bezobjawowe u osób o obniżonej odporności.1, 2 jednak u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym przyjmujących niektóre terapie modyfikujące stwardnienie rozsiane (DMT), JCV może mutować i infekować mózg, w szczególności komórki oligodendroglialne, i prowadzić do PML. Inne możliwe objawy ośrodkowego układu nerwowego JCV obejmują neuronopatię komórek ziarnistych móżdżku, encefalopatię i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.3, 4
kiedy lekarz opiekujący się pacjentem z SM powinien podejrzewać PML?,
PML należy podejrzewać u pacjentów z SM z nowymi charakterystycznymi zmianami w rezonansie magnetycznym lub podostrymi (rozwijającymi się w ciągu tygodni lub miesięcy) postępującymi objawami neurologicznymi w leczeniu leków immunosupresyjnych, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia PML. PML należy rozważyć u pacjentów, u których podczas leczenia natalizumabem wystąpiły nietypowe zmiany w SM lub inne typowe nowe zmiany w SM., Objawy kliniczne PML mogą się znacznie różnić między pacjentami i mogą obejmować osłabienie, parestezje, zmiany poznawcze lub behawioralne, zaburzenia chodu, trudności mowy/języka, wady pola widzenia lub drgawki. Jednak PML może być bezobjawowy przez wiele miesięcy przed prezentacją kliniczną z nowymi zmianami w MRI, więc pacjenci powinni być ściśle monitorowani za pomocą MRI i poddawani punkcji lędźwiowej w kierunku JCV PCR, jeśli istnieje podejrzenie PML.,
dodatni wynik przeciwciał anty-JCV
jeśli podejrzewa się PML, lekarze powinni wstrzymać DMT do czasu dalszej oceny, w zależności od poziomu podejrzenia. Lekarz może powtórzyć MRI mózgu w ciągu 1 miesiąca, jeśli rozwinie się nowa zmiana podkorowa, ale dalsza natychmiastowa ocena z nakłuciem lędźwiowym dla JCV PCR jest uzasadniona w zależności od stanu przeciwciał JCV pacjenta i historii klinicznej. Chociaż badanie przeciwciał JCV w surowicy może pomóc w ocenie ryzyka wystąpienia PML, nie wskazuje na obecność lub brak PML.
Jak diagnozuje się PML?,
rozpoznanie PML zależy od integracji danych obrazowych, klinicznych i laboratoryjnych, ponieważ nie ma jednego testu, który stanowiłby diagnozę PML (Tabela 1).2
MRI mózgu najczęściej wykazuje jedną lub więcej zmian hiperintensywnych T2/FLAIR i hipointensywnych T1 obejmujących podkorową i przeciwkorową substancję białą (ryc. 1). Do połowy pacjentów z PML modyfikującym przebieg choroby w przebiegu stwardnienia rozsianego wykazuje słabe wzmocnienie obręczy po podaniu gadolinu, więc nie jest to rzadkością w momencie rozpoznania PML.2, 6 PML zmiany mogą być wieloogniskowe lub jednoogniskowe., Dynamiczny charakter wyników MRI może przyczynić się do diagnozy, ponieważ PML staje się mało prawdopodobne, jeśli objawy MRI są stabilne w ciągu tygodni do kilku miesięcy na obrazowanie seryjne. Zarówno PML, jak i odpowiedź zapalna na wirusa spowodują dynamiczne zmiany na obrazach MR, podczas gdy wyniki statyczne są niespójne z tą chorobą.
Rysunek 1 – Typowe wyniki badań MRI PML
badanie CSF jest integralną częścią oceny dla PML, ale metody testowania CSF JCV PCR mają zmienną czułość., Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR jest testem wysyłanym do Mayo Clinic, który zgłasza dolną granicę wykrywalności 10 kopii/mikrolitra płynu mózgowo-rdzeniowego.7 inny Ultra-wrażliwy multipleks JCV PCR jest dostępny za pośrednictwem National Institutes of Health.8 Jeśli PML jest wysoce podejrzane, a Mayo Clinic CSF JCV PCR jest ujemny, należy powtórzyć punkcję lędźwiową dla ultra-wrażliwego PCR w NIH, która wymaga zamrożonych próbek. Laboratorium Cleveland Clinic zazwyczaj nie zamraża płynu mózgowo-rdzeniowego po otrzymaniu, dlatego konieczne są szczegółowe instrukcje(patrz dodatek).,
chociaż rozpoznanie można ustalić na podstawie wywiadu klinicznego, MRI i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego, biopsja mózgu jest czasami uzyskiwana, gdy rozpoznanie PML nie zostało potwierdzone. Przed biopsją warto przynajmniej raz powtórzyć pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego, chyba że tempo progresji wskazuje na konieczność natychmiastowego pobrania próbki tkanki w celu znalezienia alternatywnej diagnozy. Badanie histopatologiczne tkanki mózgowej potwierdzające PML wykaże charakterystyczne demielinizacji, dziwaczne astrocyty, i oligodendroglial inkluzje jądrowe widziane z PML., Wyniki te należy potwierdzić za pomocą specyficznej analizy histopatologicznej lub molekularnej. Tkankowy PCR dla JCV także wykonywać w biopsji próbkach wspierać skojarzenie mózg zmiana z JC wirus.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
w procesie oceny pacjenta z podejrzeniem PML, inne etiologie do rozważenia obejmują zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), zapalenie naczyń OUN, leukoencefalitis VZV, nowotwór( przerzuty, glejak i chłoniak), zapalenie mózgu HSV (zwłaszcza w przypadku napadów padaczkowych i zmian w płacie skroniowym), autoimmunologiczne zapalenie mózgu i nawrót stwardnienia rozsianego.2
Jakie jest odpowiednie leczenie PML związanego z natalizumabem?
Natalizumab należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien być hospitalizowany z powodu pilnej plazmaferezy., Plazmafereza przyspiesza klirens natalizumabu, przyspieszając przywrócenie transmigracji leukocytów przez barierę krew-mózg.W celu zapewnienia wystarczającego zmniejszenia stężenia natalizumabu, aby umożliwić migrację limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się przeprowadzenie pięciu wymian po 1, 5 objętości co drugi dzień. Współczesne Zarządzanie aferezą zazwyczaj wykorzystuje wymianę o mniejszej objętości (tj. 1-tomową), która może wymagać większej liczby wymian. Te różnice protokołów należy omówić z medycyną laboratoryjną., Inne objawy zakażenia OUN JCV (neuronopatia komórek ziarnistych móżdżku, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie mózgu) powinny być traktowane podobnie.3, 4 jednak wpływ plazmaferezy na wyniki długoterminowe jest nieco niejasne.10-12
Jakie jest odpowiednie leczenie PML w leczeniu innych SM DMTs?
zgłaszano rzadkie przypadki PML podczas stosowania innych DMT SM, zarówno niezależnie od stosowania natalizumabu, jak i po jego zastosowaniu., W przypadku PML związanego z przeciwciałami monoklonalnymi (w tym rytuksymabem lub ocrelizumabem), plazmaferezę należy rozważyć, jeśli PML zostanie rozpoznany w ciągu 2 miesięcy od podania leku, ale dowody potwierdzające przyspieszony klirens leku nie są tak silne, jak w przypadku natalizumabu. W przypadku PML związanego z innymi DMT (w tym fingolimodem i fumaranem dimetylu) zaleca się natychmiastowe odstawienie leku immunosupresyjnego. W przypadku rozpoznania PML w terapii teryflunomidu należy wdrożyć protokół przyspieszonego klirensu leku (np. podanie węgla aktywowanego)., Nie ma obecnie dowodów potwierdzających stosowanie IVIg lub GM-CSF w leczeniu PML. Jednak w przypadkach PML związanych z anty-CD20, można rozważyć podanie IVIg, jeśli u pacjenta występuje niski poziom IgG. Ta strategia zarządzania ma również zastosowanie do innych objawów OUN zakażenia JCV.
jakie są dowody potwierdzające stosowanie innych leków (mirtazapina, marawirok i meflochina) w leczeniu PML?
kilka leków wykazało in vitro działanie przeciwko replikacji JCV i wejściu do komórek, w tym mirtazapina i meflochina., Jednak dowody na ich skuteczność kliniczną są ograniczone.13, 14 marawirok, antagonista receptora chemokin CCR5, jest hipotetyczny w celu zmniejszenia tęczówki związanej z PML i jest omówiony poniżej.15 spośród tych leków mirtazapina wydaje się być najbardziej obiecująca, szczególnie w przypadku PML związanego z natalizumabem.Ze względu na potencjalne korzyści z przeżycia i małe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych innych niż senność, zaleca się rozpoczęcie leczenia mirtazapiną w dawce od 30 mg do 45 mg na dobę, z maksymalną dawką 60 mg na dobę (Tabela 2)., Nie zalecamy rutynowego stosowania meflochiny w tym czasie ze względu na potencjalne psychotropowe skutki uboczne.,iv id=”291b65a558″>
* zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej
co to jest Iris i dlaczego powinniśmy się tym martwić?,
chociaż odtworzenie immunologiczne jest pożądane w leczeniu PML i daje lepsze wyniki, zespół zapalny rekonstytucji immunologicznej (Iris) jest potencjalnie niebezpieczną ilością ostrego, a czasami piorunującego zapalenia w mózgu, które należy leczyć.Tęczówka zwykle następuje po odstawieniu immunosupresji i powoduje pogorszenie stanu klinicznego związane z odpowiedzią immunologiczną pacjenta na nowo rozpoznane zakażenie JCV w OUN. Tęczówka ciężka charakteryzuje się na ogół zarówno pogorszeniem klinicznym, jak i radiologicznym.,
podejście Mellen Center: Diagnostyka PML& Postępowanie
MRI mózgu może wykazać wzmocnienie gadolinu w miejscu zmian PML w wyniku rozpadu bariery krew-mózg na skutek reakcji zapalnej. Rosnący stopień aktywności zapalnej obserwowanej z tęczówką zwiastuje złe rokowanie, a zatem uzasadnia leczenie.11, 14 konkretnie, odpowiedź immunologiczna na JCV-infected oligodendroglia jest hipotezą ranić niezakażone oligodendroglia., Ważne jest również, aby rozważyć wczesną aktywność choroby SM jako możliwość w miesiącach po PML, ale w ciągu 6 miesięcy od diagnozy zmiany MRI są prawdopodobnie związane z PML i / lub tęczówki.
na czym polega leczenie tęczówki związanej z PML?
Ogólnie rzecz biorąc, IRIS jest zarządzany za pomocą dożylnego metyloprednizolonu w celu stłumienia odpowiedzi immunologicznej, a tym samym jej potencjalnie niebezpiecznego zapalenia mózgu. Biorąc pod uwagę potrzebę odtworzenia immunologicznego w celu kontroli zakażenia JCV, równowaga między odpowiedzią immunologiczną przeciwko zakażeniu JCV a immunosupresją do umiarkowanej tęczówki może być trudna.,Jeśli u pacjenta z PML wystąpią objawy kliniczne tęczówki, a rezonans magnetyczny potwierdzi stan zapalny (tj. zwiększenie hiperintensywności T2, zwykle po wzmocnieniu gadolinem), należy podać metyloprednizolon dożylnie (1G IV na dobę przez 3 dni). Należy przeprowadzić okresową ocenę kliniczną i ponowną ocenę MRI w celu śledzenia odpowiedzi na leczenie, a metyloprednizolon dożylnie można powtarzać co 4 tygodnie, jeśli jest to konieczne w przypadku klinicznych objawów tęczówki. Pojedyncze zmiany w rezonansie magnetycznym bez pogorszenia stanu klinicznego niekoniecznie uzasadniają zmianę sposobu postępowania.,
marawirok, antagonista receptora chemokin CCR5, ma na celu zmniejszenie ciężkości tęczówki poprzez zmniejszenie rekrutacji limfocytów dodatnich CCR5 do ośrodkowego układu nerwowego.Skuteczność kliniczna marawiroku nie została ustalona, chociaż istnieją doniesienia o przypadkach sugerujących potencjalne korzyści.Potencjalne działania niepożądane obejmują hepatotoksyczność, zakażenia i reakcje nadwrażliwości skóry, które mogą być ciężkie. Zalecamy rozpoczęcie marawiroku, 300 mg dwa razy dziennie, w czasie diagnozy PML.
jakie są najczęstsze powikłania po PML?,
depresja jest często spotykana u pacjentów, u których rozwija się PML i należy ją leczyć lekami przeciwdepresyjnymi i psychoterapią. Biorąc pod uwagę potencjalne korzyści przeciwwirusowe mirtazapiny, jest to często uważane za leczenie depresji pierwszego rzutu. Napady pojawiają się sporadycznie, choć mogą być subtelne, zwłaszcza jeśli powstają z płatów czołowych lub skroniowych. Chociaż niektórzy lekarze stosują mediacje przeciwpadaczkowe profilaktycznie, generalnie odradzamy takie podejście i zamiast tego rozpoczynamy przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych dopiero po potwierdzonym napadie padaczkowym.,
Jakie jest rokowanie PML wtórne do terapii SM?
Jeśli pacjenci mogą przezwyciężyć początkową infekcję PML i późniejszą tęczówkę, to rokowanie długoterminowe jest zmienne, ale może być dobre. Ogólnie rzecz biorąc, szczątkowe deficyty neurologiczne są powszechne. U pacjentów z PML związanym z natalizumabem czas przeżycia szacuje się na około 75%.19, 20 czynniki związane z lepszym rokowaniem obejmują młodszy wiek w momencie rozpoznania i mniejszą niepełnosprawność przed PML. Wczesne rozpoznanie i rozpoznanie bezobjawowego PML z odpowiednim zarządzaniem również zwiastują lepsze rokowanie.,Jednak stabilność kliniczna trwa zazwyczaj 3-6 miesięcy po postawieniu diagnozy PML.20
dodatek: procedury laboratoryjne dla NIH JCV PCR testing
Jeśli klinicysta chce wysłać próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego do ultradźwiękowego JCV PCR w NIH, należy podjąć kilka dodatkowych kroków:
- Laboratorium Cleveland Clinic powinno zostać poinstruowane, aby zamrozić co najmniej 1 ml podwielokrotności płynu mózgowo-rdzeniowego po otrzymaniu i że musi zostać zamrożone do transportu
- klinicysta powinien złożyć zamówienie na dodatkową tubkę, a informacje w komentarzach sekcja powinna być wypełniona przez Epic smartphrase „.,nihjcv”, który powinien być dostępny dla wszystkich lekarzy Mellen Center. Ta faza Inteligentna zawiera wszystkie niezbędne informacje na temat testu, obsługi próbek i instrukcji wysyłki.
- należy wypełnić specjalny formularz NIH dotyczący historii pacjenta i wysyłanej próbki, a następnie przesłać go do laboratorium Cleveland Clinic z próbką. Formularz ten jest dostępny na stronie Cleveland Clinic Neurological Institute pod adresem „S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms”, wraz ze szczegółowymi instrukcjami wysyłki dla próbki.,
podziękowania:
chcielibyśmy podziękować Dr Davidowi Cliffordowi Z Washington University w St.Louis za jego zaangażowanie w rozwój tego podejścia Mellen.
Dodaj komentarz