Nieprawidłowa Mechanika lewej komory uderzeń ektopowych

częste przedwczesne skurcze komorowe (PVC) zostały zidentyfikowane jako odwracalna przyczyna kardiomiopatii nieschemicznej, określanej jako kardiomiopatia indukowana PVC.1-7 Nieprawidłowa mechanika LV została uwikłana jako główny mechanizm odpowiedzialny za tę kardiomiopatię., Staraliśmy się zrozumieć związek zmian związanych z PCW w mechanice lewej komory (LV), objętości udaru (SV) i kurczliwości (dP/dtmax) w różnych miejscach i odstępach sprzęgających (wcześniactwo). Postawiliśmy hipotezę, że krótsze interwały sprzęgania PVC spowodowałyby większą dyssynchronizację LV i że pochodzenie wierzchołka prawej komory (RV) miałoby wyższy stopień dyssynchronizacji LV w porównaniu z pochodzeniem LV lub RV outflow tract (RVOT)., Aby przetestować tę hipotezę, użyliśmy naszego nowatorskiego algorytmu przedwczesnego stymulacji do symulacji PVC przy żądanej częstotliwości i interwale sprzęgania z różnych miejsc epikardialnych i w różnych interwałach sprzęgania.7

metody

w znieczuleniu ogólnym z izofluoranem 7 zdrowych samic psów poddano torakotomii lewej, aby umożliwić wszczepienie przewodów bipolarnych epikardialnych (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, Tx) w wierzchołku RV, RVOT, LV wolnej ściany i lewego przedsionka do wprowadzenia RV, Rvot, LV PVC, i przedwczesne skurcze przedsionków (PACs), odpowiednio., Napięcie wyjściowe zostało zaprogramowane dwukrotnie na poziomie 0,4 do 0,5 ms w każdej lokalizacji komory i lewego przedsionka. Obrazy echokardiograficzne, LV SV i dP / dtmax uzyskano okołooperacyjnie ze zwierzętami z otwartej klatki piersiowej podczas protokołu stymulacji (Tabela I w uzupełnieniu danych), składającego się z szybkiego stymulacji komór i przedsionków w 400 ms (150 uderzeń na minutę), PVC w wzorze pentageminalnym w 200, 250, 300 i 375 ms z wolnej ściany LV, RVOT i RV apex oraz PACs w wzorze pentageminalnym w 200 ms przy użyciu naszego algorytmu stymulacji przedwczesnej.,7

echokardiografia

uzyskano widok krótkoosiowy (mid LV na poziomie mięśni brodawkowych) za pomocą systemu komercyjnego (sonda 5MHz Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) podczas procedury stymulacji, jak opisano powyżej. Naprężenie promieniowe uzyskano z widoku krótkoosiowego mid-LV, jak opisano wcześniej w celu oceny mechaniki LV.,8 krótko, do akwizycji wykorzystano częstotliwości klatek od 70 do 90 Hz, a granice wsierdzia i epikardialnego zostały ręcznie wyśledzone, aby stworzyć interesujący region, który został skorygowany i przerysowany podczas odtwarzania, jeśli zajdzie taka potrzeba, aby osiągnąć optymalne śledzenie (GE EchoPac BT11, Horton, Norwegia). Szczep promieniowy QRS-to-peak (ms) mierzono w 6 różnych segmentach LV na początku badania oraz tylko podczas PACs i PVC. Dyssynchroniczność LV w samym rytmie ektopowym oceniano na podstawie dyspersji szczepu QRS-to-peak pomiędzy wszystkimi segmentami (najwcześniejszy—ostatni szczep QRS-to-peak)., Analizę naprężeń promieniowych przeprowadzono w co najmniej 1 uderzeniu PCV przez niewidomego czytnika.

LV SV i dP/dtmax

impedancyjny cewnik wielobiegunowy (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) został wprowadzony do LV poprzez odcięcie tętnicy szyjnej prawej w celu oceny ostrych zmian SV i dP / dtmax podczas procedury stymulacji. Ciągły zapis hemodynamiczny pozwolił nam uzyskać SV i dP/dtmax w co najmniej 10 uderzeniach PVC. Wszystkie pomiary hemodynamiczne wykonano w znieczuleniu ogólnym.,

wszystkie procedury zostały zatwierdzone przez McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (Iacuc) zgodnie z przepisami USDA Animal Welfare Act Regulations and Standards, PHS Policy, The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals oraz VA Policy.,

Analiza statystyczna

dla każdego wyniku zastosowano powtarzające się pomiary modele ANOVA (dyspersja napięcia QRS-to-peak, SV i dP / dtmax), a wszystkie modele obejmowały interwał sprzężenia (200, 250, 300, 375 i 400 ms), lokalizację (LV, RV, RVOT i lewy przedsionek) oraz interakcję między obiema zmiennymi. Modele te zostały wykorzystane do oszacowania średniego i 95% przedziału ufności dla każdej kombinacji odstępu sprzęgania PVC i lokalizacji PVC., Różnice w szacowanych średnich i 95% przedziałach ufności dla każdego przedziału sprzężenia PVC i lokalizacji przedstawiono w tabelach II-VII w uzupełnieniu danych. W ramach tych porównań dokonano korekty Bonferroni w celu kontrolowania poziomu błędu typu I w każdym ogólnym porównaniu. Testy omnibusowe przeprowadzono we wszystkich odstępach czasu łączenia PCV dla każdej lokalizacji PCV i odwrotnie. Istotność statystyczna we wszystkich testach omnibusowych została ustalona na poziomie 0,05. Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS / STAT (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

wyniki

mechanika LV

dyspersja QRS-to-peak radial strain (LV dyssynchrony) w przedwczesnym skurczu komorowym była istotnie związana z interwałami sprzężenia (P=0, 0002). Dyssynchrony LV zwiększyły się we wszystkich lokalizacjach PVC wraz ze zwiększeniem interwału sprzęgania z PVC z 200 do 375 ms (tabela; rysunek 1A). W ten sposób, przy dłuższych interwałach sprzęgania PCW, większą dyssynchronizację LV odnotowano podczas samego bicia ektopowego. Jest to widoczne wizualnie, jak pokazano w reprezentatywnych próbkach (Filmy I I II w uzupełnieniu danych)., W Tabeli II w uzupełnieniu danych uwzględniono wszystkie porównania parowe przedziałów sprzężenia w poszczególnych lokalizacjach, skorygowane metodą Bonferroni.

nie zaobserwowano znaczących różnic w dyssynchronizacji LV podczas PVC pomiędzy różnymi miejscami pochodzenia (ryc. 2A). Te szacunkowe środki przedstawiono w tabeli, natomiast szczegółowe porównania dyspersji od QRS do szczytowego naprężenia promieniowego między wszystkimi lokalizacjami PCW oddzielnie według odstępu sprzęgania PCW przedstawiono w tabeli III w uzupełnieniu danych.,

ponadto, naprężenie promieniowe QRS-to-peak podczas szybkich uderzeń komorowych w 400 ms wykazało znacznie mniejszą dyssynchronizację LV w porównaniu z PVCs w odstępie sprzęgania 375 ms, niezależnie od miejsca pochodzenia (p<0,0001, rysunek 1A, tabela II w uzupełnieniu danych). Przykłady przedstawiono na rysunku 3A – 3C i filmach I-III w suplemencie danych.

Rysunek 3., Segmental left ventricular (LV) radial strain during a (A) short-coupled LV premature ventricular contraction (PVCs) at 200 ms, (B) long-coupled LV PVC at 375 ms, (C) LV rapid ventricular pacing (VP) at 400 ms, (D) premature atrial contractions (PACs) at 200 ms, and (E) normal intrinsic beat., Bezpośrednia wizualizacja skurczu i naprężenia promieniowego w krótkim sprzęgniętym PVC (A) pokazuje, że te segmenty w pobliżu pochodzenia wczesnego lub krótko sprzężonego PVC (ściana wolna od LV w kolorze zielonym i jasnoniebieskim) mają swój szczytowy maksymalny skurcz natychmiast po szczytowym skurczu poprzedniego wewnętrznego rytmu, który pojawia się jako długi stapiany szczytowy skurcz między wewnętrznym i PVC w segmentach blisko pochodzenia PVC., Kilka milisekund później, szczytowy skurcz segmentów z dala od pochodzenia PVC (segmenty przegrody w kolorze czerwonym i ciemnoniebieskim) jest zauważyć, podczas gdy pierwsze segmenty (w pobliżu pochodzenia PVC) rozpocząć relaksację (Film 1 W uzupełnieniu danych)., W przeciwieństwie do tego, segmenty blisko pochodzenia późno sprzężonego PVC (B) mają szczytowe odkształcenie promieniowe po relaksacji poprzedzającego wewnętrznego rytmu jest prawie zakończona, powodując dyskinezy przeciwnych segmentów, podczas gdy segmenty od pochodzenia PVC mają swój szczytowy skurcz, gdy segmenty blisko pochodzenia PVC już zakończone relaksacji, prowadząc do wizualnie widocznej dyssynchrony LV (film 2 w dodatku danych). Żółta kropka oznacza QRS normalnego wewnętrznego rytmu z szczytowym promieniowym szczepem (żółta strzałka), który występuje co najmniej około 250 ms po rozpoczęciu QRS., Czerwona strzałka oznacza inicjację QRS LV PVC W A i B (200 i 375 ms interwał sprzęgania) i PAC (200 ms) W D. biała strzałka w C oznacza inicjację VP beat przy 400 ms. biała linia przerywana oznacza dyspersję QRS-to-peak szczepu we wszystkich panelach. Lewy dolny kwadrant we wszystkich panelach jest reprezentacja szczepu radialnego we wszystkich 6 segmentach (oś y) wykreślone przez czas (oś x), z czerwonym kolorem reprezentującym szczytowe szczep radialny (skurcz) i niebieskim kolorem wskazującym najniższe szczep radialny (największe relaksacja).,

przedwczesne skurcze przedsionków nie powodowały dyssynchronizacji LV w porównaniu z rytmem zatokowym (p>0,05; średnia dyspersja od QRS do szczytowego napięcia promieniowego w PAC: 38 ms w porównaniu z rytmem zatokowym: 25,1 ms ; Rysunek 3D i 3e). W przeciwieństwie do tego, PVC z dowolnego pochodzenia w odstępie sprzęgania 375 ms powodowało statystycznie większy stopień dyssynchronizacji LV w porównaniu z PACs (P<0,0001) i rytmu zatokowego (p=0,0001, tabela; rysunek 3B i 3D; tabela III w suplemencie danych; Filmy II I IV w suplemencie danych).,

SV i dP/dtmax

SV i dP/dtmax były znacząco różne między różnymi odstępami łączenia PVC i lokalizacjami PVC (P<0.0001, tabela; rysunki 1B i 1c oraz 2B i 2C). Im dłuższy okres łączenia PVC, tym większy wzrost SV i dP/dtmax. Po dostosowaniu do wielokrotnych porównań stwierdzono znaczące różnice w SV i dP / dtmax pomiędzy różnymi odstępami sprzężenia w każdym miejscu PVC (Tabela; Tabela IV i VI w uzupełnieniu danych)., Podobnie, dla danego przedziału sprzężenia zaobserwowano znaczące różnice w SV i dP / dtmax pomiędzy różnymi lokalizacjami PVC, przy czym największe SV i dP/dtmax odnotowano w PVC pochodzenia RVOT (tabela; tabele V i VII w uzupełnieniu danych).

niezależnie od lokalizacji, PVC w odstępie sprzęgania wynoszącym 375 ms wykazywały znacznie mniejsze SV i dP/dtmax w porównaniu z szybkim stymulowaniem komór przy podobnej długości cyklu 400 ms (p<0,0001; rysunek 1B i 1C lub tabele IV i VI w uzupełnieniu danych)., Podobnie, PAC (200-ms interwał sprzęgania) z interwałem R-R wynoszącym od 290 do 430 ms charakteryzował się znacznie niższym SV i dP / dtmax w porównaniu z szybkim przyspieszeniem przedsionków w 400 ms (p<0,0001).

dyskusja

badanie to dostarcza zrozumienia ostrych zmian w mechanice LV i dyssynchronizacji LV podczas ektopowych uderzeń o różnym wcześniaku i różnym pochodzeniu (PACs i PVC z kilku lokalizacji) w strukturalnie normalnych sercach psów., Ostre efekty hemodynamiczne PACs i PVC z różnych miejsc (RV i LV apex i LV free wall) i odstępy sprzęgające badano w izolowanych sercach psów, 9 jednak ostre zmiany w mechanice LV podczas PVC nigdy nie badano w Nienaruszonym zwierzęciu.,

nasze główne ustalenia obejmują (1) LV dyssynchrony, SV i dP/dtmax wzrost przedwczesnych skurczów komorowych w dłuższych odstępach sprzęgających niezależnie od miejsca pochodzenia; (2) LV dyssynchrony jest podobny między komorowych uderzeń ektopowych z różnych źródeł (RV apex, RVOT i LV free wall) w identycznych odstępach sprzęgających; i (3) przedwczesne skurcze przedsionków (R–R interwał, 290-430 ms) i szybkich uderzeń przedsionkowo-komorowych w 400 ms mają znacznie lepszą mechanikę LV, SV i dp/dtmax niż PVC przy 375 ms niezależnie od pochodzenia PVC.,

wyniki te pokazują, że dyssynchronizacja LV podczas uderzeń komorowych ektopowych w Nienaruszonym sercu zależy przede wszystkim od interwału sprzęgania (wcześniactwo), a nie miejsca pochodzenia., Ponadto, dolna mechanika LV i hemodynamika z PVCs w 375 ms w porównaniu z szybkim tempem serca uderzeń w 400 ms i przedwczesne skurcze przedsionków sugeruje, że te niekorzystne zmiany spowodowane przedwczesnym uderzeń ektopowych komorowych są nie tylko z powodu nieprawidłowej sekwencji aktywacji (również Znalezione z szybkim tempem komory w 400 ms) lub wcześniactwo (również Znalezione z PACs), ale raczej połączenie obu.

w przeciwieństwie do SV i dP / dt, dyssynchrony LV nie wykazały statystycznej różnicy między pochodzeniem PVC., Możemy tylko spekulować, że minimalna niestatystyczna różnica w dyssynchronizacji LV między pochodzeniem PVC może przekładać się na nieco większą różnicę w dP/dt i SV, która osiąga znaczenie statystyczne zamiast wielu miar SV i dP/dt (10-30 uderzeń PVC), które nie zostały wykonane dla dyssynchronizacji LV (1-2 uderzeń PVC)., obejmują (1) nieprawidłową mechanikę LV powodującą zakłócenie i progresję dyssynergii skurczu LV powodującej dysfunkcję LV4,10; (2) wzmocnienie poekstrakcyjne (wzrost kurczliwości następujący po dodatkowym skurczu przedsionkowym lub komorowym) związane z ostrym wewnątrzkomórkowym przeciążeniem Ca2+ i zwiększonym zużyciem tlenu w mięśniu sercowym,11,12,które ma odwrotną zależność od interwału sprzęgania PVC (krótsze interwały sprzęgania mają większe wewnątrzkomórkowe Ca2+i postekstrasystoliczne9,12, 13); (3) wzmocnienie układu autonomicznego rozregulowanie; oraz (4) tachykardia z powodu krótkiego odstępu R-do-PVC., Jednak tachykardia jako pojedynczy mechanizm kardiomiopatii indukowanej PVC jest mało prawdopodobne nie tylko dlatego, że średnia częstość akcji serca w naszym modelu kardiomiopatii indukowanej PVC była znacznie niższa (130±13 uderzeń na minutę) niż opisane w modelach kardiomiopatii indukowanej tachykardią (tętno >180 uderzeń na minutę14,15), ale także z powodu braku histologicznych i mitochondrialnych nieprawidłowości charakterystycznych dla kardiomiopatii indukowanej tachykardią i innych modeli HF.,7

kilka małych badań klinicznych próbowano zrozumieć, czy jakiekolwiek specyficzne cechy PVC, takie jak obciążenie PVC, odstęp sprzęgania, pochodzenie i czas trwania QRS, mają jakikolwiek bezpośredni związek z rozwojem kardiomiopatii indukowanej PVC.16-20 do tej pory tylko obciążenie PCW, epikardialne pochodzenie i czas trwania QRS wykazały, że są związane z większą częstością kardiomiopatii indukowanej PCW, 16-18 podczas gdy wpływ różnych źródeł PCW (LV, RV, odpływ) i odstępy sprzęgające pozostają słabo poznane., Del Carpio i wsp19 nie wykazali korelacji między odstępem sprzęgania PVC a dysfunkcją LV, podczas gdy Sun i wsp21 stwierdzili większą częstość występowania dysfunkcji LV w krótkotrwałych PVC (zdefiniowanych jako RR ' / RR<0, 6) u dzieci, a Olgun i wsp20 wykazali, że interpolowane PVC korelowały niezależnie z kardiomiopatią indukowaną PVC (pomimo większego obciążenia PVC)., Postulujemy, że te niespójne wyniki19–21 wynikają z niespójnej oceny odstępu sprzęgania, małej liczby (50-70) pacjentów i obserwacyjnego projektu tych badań klinicznych wraz ze znaczną zmiennością pochodzenia PVC (wsierdzia versus epicardial; RV versus RVOT versus LV), obciążenia PVC i czasu trwania QRS między poszczególnymi pacjentami.,

w ostrych badaniach psów, odstęp sprzęgania jest znany do określenia stopnia potencji postekstolicznej w następujących uderzeń po PVC niezależnie od lokalizacji (RV lub LV), z krótszym odstępem sprzęgania PVC związane z większym potencji postekstolicznej po przedwczesnych skurczów przedsionkowych lub komorowych.9,13 z kolei nasze wyniki pokazują, że dyssynchronizacja LV podczas przedwczesnego skurczu komorowego jest znacznie większa w późnym sprzężeniu, a nie krótko sprzężonym PVC, niezależnie od lokalizacji., Wyniki te dostarczają spostrzeżeń na temat możliwej roli odstępu sprzęgającego PVC w rozwoju kardiomiopatii indukowanej PVC: większa dysfunkcja skurczowa LV w późno sprzężonych PVC wspierałaby podstawową rolę mechanistyczną dla dyssynchronizacji LV, podczas gdy cięższa dysfunkcja LV z krótko sprzężonymi PVC wskazywałaby na alternatywny mechanizm. Nasze dane nie dostarczają ostatecznych dowodów na to, że pochodzenie PVC (tj. RVOT, RVA lub ściana wolna od LV) nie ma wpływu na rozwój dysfunkcji LV, ale jeśli wystąpi jakikolwiek efekt, wkład jest prawdopodobnie niewielki., Uważamy, że tylko badanie prospektywne na dużą skalę pacjentów z częstymi PVC i kardiomiopatią indukowaną PVC lub wykorzystanie ustalonych modeli zwierzęcych ze ścisłą kontrolą kluczowych cech PVC może być w stanie ocenić wpływ pochodzenia PVC i odstępu sprzęgającego w rozwoju kardiomiopatii indukowanej PVC.

1. Oceniliśmy tylko mechanikę LV pochodzenia epikardialnego., Możliwe jest, że wsardialne pochodzenie PVC prowadziłoby do różnych podatności na dysfunkcję LV z powodu różnych wzorców aktywacji komór z bliskiej odległości do układu his-Purkinje. Niemniej jednak spodziewamy się, że te odkrycia mają zastosowanie u ludzi, ponieważ układ przewodzenia his-Purkinje u psów i człowieka są podobne.22

2. zmienność odstępu sprzężenia PAC. PACs przy stałym odstępie sprzężenia będzie miał różne odstępy R-R w zależności od przewodzenia węzłowego przedsionkowo-komorowego., Tak więc porównywanie SV i dP / dtmax w PACs i PVC może mieć ograniczenie nie osiągnięcia identycznego wcześniactwa ze względu na zmienność przewodnictwa przedsionkowo-komorowego z PACs. Myśleliśmy, że ograniczenie to zostało zminimalizowane przez ocenę PVC w wielu odstępach czasu sprzęgania.

3. Ocena globalnego odkształcenia podłużnego stała się ważnym markerem funkcji mięśnia sercowego, który wydaje się być addytywny do frakcji wyrzutowej.,Model zwierzęcy w tym badaniu nie pozwolił na uzyskanie widoków wierzchołkowych (ze względu na słabe okołooperacyjne okna wierzchołkowe) wymaganych do wytworzenia globalnego napięcia wzdłużnego. Niemniej jednak sam szczep promieniowy jest uważany za najbardziej czułą metodę oceny czasu skurczu szczytowego, co ma kluczowe znaczenie dla oceny dyssynchronizacji LV. Ponieważ eksperymenty te zostały przeprowadzone w normalnych sercach, jest mało prawdopodobne, że znaczące zmiany będą obecne w innych obszarach serca.

4. badanie przeprowadzono w znieczuleniu ogólnym u psów zdrowych., Tak więc, nie możemy zakładać, że podobne wyniki są oczekiwane w nieprawidłowych sercach. Dalsze badania są wymagane w celu zrozumienia wpływu interwału sprzęgania PVC i pochodzenia w innych modelach kardiomiopatii.

5. w badaniu tym wykazano ostre zmiany w dyssynchronizacji LV podczas samych PVC i nie wykazano przyczynowego wpływu dyssynchronizacji LV w kardiomiopatii indukowanej PVC., Jednak nasze wyniki sprawiają, że argument o potrzebie badania skutków różnych interwałów sprzęgania PVC, ponieważ dysfunkcja LV powinna być różna między długo sprzężonym i krótko sprzężonym PVC, jeśli dyssynchrony LV miały być kluczową częścią mechanizmu kardiomiopatii indukowanej PVC.

6. zbieżność numeryczna dla modeli oceniających dP / dtmax i objętość skoku była możliwa tylko w modelu równomiernej korelacji i jednorodnej wariancji., Ocena SD z dP / dtmax i objętości skoku nad możliwymi kombinacjami odstępów położenia i sprzęgania pokazuje zakresy od 105 do ≈1000 i 1,8 do 7,2 (odpowiednio). Tak więc, heterogeniczności mogą istnieć w tych danych, jednak, nawet jeśli te założenia mogą nie posiadać, kwestie, które wynikają z ignorowania tych założeń będzie miał większy wpływ na SEs, a tym samym pewne interwały i wartości P, a nie trendy w środkach tych wyników., Stwierdzono, że dyspersja szczepu QRS-to-peak jest wystarczająco jednorodna w porównaniu z heterogeniczną złożoną strukturą symetryczną za pomocą AICC (skorygowane kryteria informacyjne Akaike) jako metryki wyboru modelu.

wnioski

przedwczesne skurcze komorowe z dłuższymi, a nie krótszymi interwałami sprzęgającymi wykazują bardziej wyraźną dyssynchronizację LV w strukturalnie normalnych sercach, podczas gdy pochodzenie PVC ma minimalny wpływ na stopień dyssynchronizacji LV., Dyssynchrony LV podczas PVCs nie mogą być przypisane do wcześniactwa lub nieprawidłowej aktywacji komór, ale raczej połączenie obu. Wyniki te sugerują, że częste długo sprzężone PVC może prowadzić do silniejszej kardiomiopatii, jeśli dyssynchrony LV jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za kardiomiopatię indukowaną PVC.

podziękowania

pragniemy podziękować Katrinie Stumpf i Maureen Howren za ich bezwarunkową opiekę nad tymi zwierzętami i zaangażowanie w ukończenie tego badania.,

Przypisy