w świetle zmieniającego się krajobrazu terapii adiuwantowej w czerniaku i braku korzyści z przeżycia CLND, ważne staje się zbadanie możliwych konsekwencji pominięcia CLND, i czy możliwe jest rozwarstwienie pacjentów z dodatnimi węzłami wartowniczymi na podstawie informacji uzyskanych z biopsji wartowniczych węzłów chłonnych . Verver et al., w retrospektywnej analizie z dziewięciu ośrodków grupy czerniaka EORTC wykazano, że odpowiednia stratyfikacja pacjentów z wartowniczymi węzłami chłonnymi była możliwa w oparciu o kategorię owrzodzenia i obciążenia nowotworu, przy czym próg 1 mm stanowił próg rozróżnienia pomiędzy pacjentami o niskim / średnim i wysokim ryzyku. W szczególności identyfikacja pacjentów o niskim, średnim i wysokim ryzyku może pomóc w wyborze terapii adiuwantowej w praktyce klinicznej.,

w tym celu skuteczność terapeutyczna leczenia adiuwantowego IFN-α w leczeniu pacjentów z czerniakiem skóry w stadium II–III AJCC zarówno pod względem przeżycia wolnego od choroby, jak i, w mniejszym stopniu, OS wykazano już w dwóch głównych metaanalizach ., Ostatnio wiele badań badało leczenie adiuwantowe z nowo wprowadzonymi metodami leczenia, a zatem od 2011 r. leczenie zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka przeszło pewnego rodzaju rewolucję wraz z wprowadzeniem, która również została niedawno oceniona w zestawieniu adiuwantowym w wielu randomizowanych badaniach klinicznych (Tabela 2).,

Tabela 2 Podsumowanie wyników klinicznych zgłoszonych w głównych badaniach adiuwantowych z nowymi lekami

Wemurafenib

oceniono międzynarodowe, randomizowane badanie BRIM8 fazy III z podwójnie ślepą próbą adiuwant wemurafenibu w monoterapii czerniaka . Łącznie 498 pacjentów z potwierdzonym histologicznie czerniakiem w stadium IIC–IIIA–IIIB lub w stadium IIIC BRAFV600 z mutacją dodatnią, którzy zostali w pełni wycięci, przydzielono losowo do wemurafenibu podawanego doustnie dwa razy na dobę lub placebo przez 52 tygodnie., Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby, które oceniano oddzielnie w każdej kohorcie. Mediana obserwacji wyniosła 33,5 miesiąca u pacjentów w stadium IIIC i 30,8 miesiąca u pacjentów w stadium IIC–IIIA–IIIB. W poprzedniej kohorcie mediana przeżycia wolnego od choroby wynosiła 23,1 miesiąca (95% CI 18,6–26,5) w grupie otrzymującej wemurafenib i 15,4 miesiąca (95% CI 11,1–35,9) w grupie otrzymującej placebo (HR: 0,80, 95% CI 0,54–1,18; p = 0,26). W tej ostatniej kohorcie (pacjenci w stadium IIC–IIIA–IIIB) mediana przeżycia wolnego od choroby nie została osiągnięta w grupie otrzymującej wemurafenib w porównaniu z 36,9 miesiąca (95% CI 21.,4–nie do oszacowania) w grupie placebo (HR: 0,54; 95% CI 0,37–0,78; p = 0,0010); jednak nie osiągnięto istotności statystycznej ze względu na wcześniej określony hierarchiczny warunek wstępny dla pierwotnej analizy przeżycia wolnego od choroby. Ponadto szczególny trend krzywej przeżycia wolnego od choroby w grupie wemurafenibu, który wykazuje wzrost częstości nawrotów po pewnym czasie leczenia, sugeruje, że same inhibitory BRAF mogą nie być wystarczające do zapobiegania nawrotom., Wyniki te sugerują, że adiuwantowy wemurafenib nie może być uważany za optymalny schemat leczenia w tej populacji pacjentów.

Dabrafenib + trametynib

w randomizowanym badaniu III fazy COMBI-AD pacjenci z wyciętym czerniakiem III stopnia z mutacją BRAFV600 (IIIa z osadami powyżej 1 mm, IIIB-IIIC) otrzymywali 12–miesięczne leczenie uzupełniające dabrafenib + trametynib lub placebo . Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 2,8 roku, szacowany 3-letni wskaźnik przeżycia bez nawrotu choroby (RFS) wynosił 58% w grupie leczonej skojarzeniem w porównaniu do 39% w grupie placebo (HR: 0,47, 95% CI 0,39–0.,58; p < 0.001). 3-letnie wskaźniki OS wynosiły odpowiednio 86% I 77% (HR: 0,57, 95% CI 0,42-0,79; p = 0,0006), ale ten poziom poprawy nie przekroczył wcześniej określonej granicy analizy okresowej w celu stwierdzenia istotności statystycznej (na podstawie wstępnie określonego progu P = 0,000019). Wskaźniki przeżycia bez przerzutów odległych i braku nawrotów były również wyższe w grupie otrzymującej dabrafenib + trametynib w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.,

podczas spotkania American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 pacjenci włączeni do badania COMBI-AD zostali ponownie rozmieszczeni zgodnie z nowym systemem AJCC 8th edition. Korzyści ze stosowania dabrafenibu + trametynibu obserwowano we wszystkich podgrupach 8. edycji AJCC u pacjentów z czerniakiem III w stadium zaawansowania wysokiego ryzyka, nawet jeśli było to mniej widoczne i nie osiągnęło istotności statystycznej dla Stadium IIIA.

niedawno zaprezentowano analizę biomarkerów badania COMBI-AD. Zmiany genów szlaku MAPK nie korelowały z wynikami, natomiast sygnatury ekspresji genów immunologicznych (np.,, IFN-γ) były silnie prognostyczne w obu ramionach. Wysokie obciążenie mutacyjne guza dodało dodatnią wartość prognostyczną do sygnatury IFN-γ w ramieniu placebo, podczas gdy w ramieniu skojarzonym zidentyfikowano pacjentów z dłuższym RFS niezależnie od obciążenia mutacyjnego guza. Co ciekawe, przy tej analizie częstość loco-regionalnych nawrotów (bez odległego zaangażowania) w przypadku dabrafenibu + trametynibu wynosiła 32% w porównaniu z 43% W przypadku placebo. Odsetek nawrotów tylko odległych wynosił odpowiednio 59% i 51%.

Ipilimumab

, przeprowadzono badanie III fazy w celu oceny adiuwantowego ipilimumabu (10 mg / kg mc.) u pacjentów z całkowitą resekcją czerniaka w stadium III . Pacjenci byli losowo przydzielani do ipilimumabu (n = 475) lub placebo (N = 476) przez okres do 3 lat lub do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia niedopuszczalnego poziomu działań toksycznych. Przy medianie obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 5,3 roku, 5-letni odsetek RFS (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosił 40,8% w grupie otrzymującej ipilimumab i 30,3% w grupie otrzymującej placebo (HR: 0,76, 95% CI 0,64–0,89; p < 0,001). Po 5 latach odsetek OS wynosił odpowiednio 65,4% i 54,4% (HR: 0,72; 95,1% CI 0,58-0–,88; p = 0,001), a odsetek przeżycia bez przerzutów odległych wynosił odpowiednio 48,3% i 38,9% (HR: 0,76; 95,8% CI 0,64-0,92; p = 0,002). Działania niepożądane stopnia 3.-4. zgłaszano u 54,1% pacjentów w grupie otrzymującej ipilimumab i u 26,2% pacjentów otrzymujących placebo; działania niepożądane stopnia 3. – 4. związane z odpornością wystąpiły u 41,6% pacjentów (śmiertelne w pięciu przypadkach, 1,1%) w grupie otrzymującej ipilimumab w porównaniu do 2,7% pacjentów przyjmujących placebo., Autorzy doszli do wniosku, że ipilimumab może stanowić skuteczną terapię uzupełniającą w przypadku czerniaka III stopnia wysokiego ryzyka, chociaż wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z odpornością może stanowić zagrożenie.

Nivolumab

w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy, Weber i in. oceniano skuteczność nivolumabu w porównaniu z ipilimumabem w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z wyciętym zaawansowanym czerniakiem ., Łącznie 906 pacjentów poddanych całkowitej resekcji czerniaka w stadium IIIB, IIIC lub IV otrzymywało nivolumab (3 mg/kg mc. co 2 tygodnie) lub ipilimumab (10 mg/kg mc. co 3 tygodnie przez cztery dawki, a następnie co 12 tygodni), maksymalnie przez okres 1 roku. W przypadku nawrotu, pacjenci mogą przejść na pembrolizumab, jeśli zostali randomizowani w grupie placebo lub powtórzyć pembrolizumab (nawrót po upływie ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia). Przy minimalnym okresie obserwacji trwającym 18 Miesięcy, 12-miesięczny odsetek RFS był większy w przypadku nivolumabu niż w przypadku ipilimumabu (70,5% vs 60,8%; HR: 0,65; 97,56% CI 0,51–0.,83; p < 0.001). Działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3.-4. zgłaszano u 14,4% pacjentów leczonych nivolumabem i 45,9% pacjentów leczonych ipilimumabem, przy mniejszym odsetku przerwania leczenia w przypadku działań niepożądanych związanych z nivolumabem (9,7% vs 42,6%). Dane te wykazały, że leczenie adiuwantowe nivolumabem u pacjentów poddanych resekcji czerniaka w stadium IIIB, IIIC lub IV może prowadzić do dłuższego RFS i mniejszej częstości zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 w porównaniu z leczeniem adiuwantowym ipilimumabem.,

Pembrolizumab

na spotkaniu Society for Melanoma Research (SMR) 2018 przedstawiono wartość prognostyczną i predykcyjną inscenizacji AJCC-8 W badaniu KEYNOTE-054 pembrolizumabu . Co ciekawe, zastosowanie klasyfikacji AJCC-8 pozwoliło zidentyfikować podgrupy o różnym rocznym wskaźniku RFS ( etap IIIA: 92,6%; etap IIID: 42,1%), a zatem etap AJCC-8 wydaje się być silnym czynnikiem prognostycznym., Jednak korzyści ze stosowania pembrolizumabu obserwowano we wszystkich podgrupach AJCC-8 u pacjentów z czerniakiem III w stadium zaawansowania wysokiego ryzyka, co sugeruje, że substaging nie ma znaczenia prognostycznego podczas stosowania terapii adiuwantowej.