w ciągu ostatnich 40 lat odnotowano wzrost częstości występowania cukrzycy, zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie. Częstość występowania cukrzycy na świecie w 2000 r.wynosiła około 2,8% i szacuje się, że do 2030 r. wzrośnie do 4,4%. Przekłada się to na przewidywany wzrost cukrzycy z 171 mln w 2000 r.do ponad 350 mln w 2030 r. 1 epidemia cukrzycy będzie nadal rosła, ponieważ coraz częściej występuje otyłość u dzieci, która predysponuje do cukrzycy.,2 istnieją znaczne dowody na zwiększenie częstości występowania nadciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą.3 w dużym prospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 12 550 osób dorosłych, rozwój cukrzycy typu 2 był prawie 2,5 razy bardziej prawdopodobny u osób z nadciśnieniem niż u ich normotensyjnych odpowiedników.3,4 podobnie dowody wskazują na zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą.3,5 Ponadto każda jednostka chorobowa patofizjologiczna służy zaostrzeniu drugiej.3,6 zarówno nadciśnienie tętnicze, jak i cukrzyca predysponują do rozwoju chorób układu krążenia (CVD) i chorób nerek.,U 7,8 pacjentów z cukrzycą występuje około 60% zwiększone ryzyko wczesnej śmiertelności.Zależne od wieku względne ryzyko zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 jest trzykrotnie większe niż w populacji ogólnej. Obecność nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą znacznie zwiększa ryzyko choroby wieńcowej serca, udaru mózgu, nefropatii i retinopatii.W przypadku współistnienia nadciśnienia tętniczego z cukrzycą ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych zwiększa się o 75%, co dodatkowo przyczynia się do ogólnej zachorowalności i umieralności populacji i tak już wysokiego ryzyka.,Na ogół nadciśnienie tętnicze u osób z cukrzycą typu 2 występuje w grupach z innymi czynnikami ryzyka CVD, takimi jak mikroalbuminuria, otyłość Centralna, insulinooporność, dyslipidemia, hiperkoagulacja, zwiększone stany zapalne i przerost lewej komory serca.5 Ten grupujący się czynnik ryzyka u pacjentów z cukrzycą ostatecznie prowadzi do rozwoju CVD, która jest główną przyczyną przedwczesnej śmiertelności u pacjentów z cukrzycą typu 2.,

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego u chorego na cukrzycę

badania epidemiologiczne dostarczają dowodów na współistnienie nadciśnienia tętniczego i cukrzycy i prawdopodobnie wskazują na wspólny czynnik genetyczny i środowiskowy sprzyjający zarówno cukrzycy, jak i nadciśnieniu. Podobnie w kilku populacjach udokumentowano grupowanie nadciśnienia tętniczego, insulinooporności lub cukrzycy typu 2 Franka, hiperlipidemii i otyłości centralnej.,Insulinooporność, zwiększone zapalenie tkanek i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) powodujące dysfunkcję śródbłonka, zwiększenie tkankowego układu renina – angiotensyna-aldosteron (RAAS) i zwiększenie aktywności współczulnego układu nerwowego (SNS) były zaangażowane w tę złożoną patofizjologię cukrzycy i nadciśnienia tętniczego.

cukrzyca, insulinooporność i nadciśnienie tętnicze-złożony, wzajemnie powiązany proces i kluczowa rola RAAS

szacuje się, że około 25-47% osób z nadciśnieniem tętniczym ma insulinooporność lub upośledzoną tolerancję glukozy.,W przypadku insulinooporności dochodzi do upośledzenia biologicznej i fizjologicznej odpowiedzi tkanek na insulinę. Związek insulinooporności, cukrzycy i nadciśnienia jest złożony i ze sobą powiązany. Nieleczeni pacjenci z samoistnym nadciśnieniem tętniczym mają wyższy poziom insuliny na czczo i po posiłku niż osoby z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, niezależnie od masy ciała; istnieje bezpośrednia korelacja między poziomem insuliny w osoczu a ciśnieniem krwi (BP).Co ciekawe, związek między hiperinsulinemią a nadciśnieniem tętniczym nie jest obserwowany w nadciśnieniu wtórnym.,Wskazuje to, że insulinooporność i hiperinsulinemia nie są następstwami nadciśnienia, lecz raczej predyspozycją genetyczną, która działa jako żyzna gleba dla obu chorób. Pogląd ten jest poparty obserwacją, że u potomstwa rodziców z nadciśnieniem tętniczym występuje nieprawidłowy metabolizm glukozy.15,16 istnieje zatem silny związek między nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i insulinoopornością. Istnieje również silny związek między podwyższeniem poziomu RAAS, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.,17-19 ta podwyższona Regulacja RAAS powoduje zwiększone wytwarzanie ROS i może wyjaśniać upośledzone wykorzystanie glukozy, a także nadciśnienie związane z insulinoopornością i cukrzycą typu 2.Wykazano, że zwiększona aktywność autokrynna/parakrynna angiotensyny II (ANG II) powoduje zmniejszone działanie insuliny i insulinowego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) sygnalizowanych szlakiem PI3K/Akt, co powoduje hamowanie mechanizmów odpowiedzialnych za właściwości rozszerzające naczynia i transport glukozy insuliny i IGF-121,20 (patrz rycina 1 i 2)., Insulina aktywuje układ PI3K / Akt w tkankach mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej i mięśnia sercowego oraz inicjuje translokację receptora glukozy GLUT4 do błony komórkowej. Nieuregulowany ANG II działa poprzez swój receptor (AT1R) i powoduje powstawanie ROS i aktywację niskocząsteczkowych białek G, takich jak Rho A.,Aktywacja tych małych białek G i wynikające z tego wzmocnienie wytwarzania ROS hamuje działania insuliny/IGF-1 za pośrednictwem sygnalizacji PI3K / Akt, w tym aktywację aktywności syntazy tlenku azotu (NO) (eNOS), aktywację na+ pompy i odczulanie łańcucha lekkiego Ca2+-miozyny (MLC).Podobny wzrost stresu oksydacyjnego spowodowany przez RAAS prawdopodobnie przyczynia się do insulinooporności mięśni szkieletowych., Potwierdzają to wyniki badań, zgodnie z którymi ROS zwiększa się w mięśniach szkieletowych u szczurów z grupy Ren-2, które nadmiernie ekspresują tkankę ANG II, i że efekt ten zostaje zniesiony, gdy zwierzęta są leczone blokerem AT1R.To i wiele innych badań wykazało, że leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE-I) zmniejsza progresję do cukrzycy typu 2 u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.5,23-25 te i inne badania sugerują kluczową rolę RAAS i przydatność ACE-I w leczeniu cukrzycy i nadciśnienia tętniczego.,Aktywacja RZS powoduje również zwiększone wydzielanie aldosteronu z nadnerczy i wynikające z tego zatrzymanie soli i zwiększenie objętości krwi, a w konsekwencji nadciśnienie tętnicze. Ponadto aldosteron przyczynia się również do nadciśnienia poprzez zwiększenie aktywności SNS, zmniejszenie aktywności przywspółczulnej i zmniejszenie wrażliwości na baroreceptory.Inne działania aldosteronu w nerkach, oprócz retencji soli, obejmują zwiększone odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej przez komórki kłębuszkowe, prowadzące do miażdżycy kłębuszków i nadciśnienia.,

Blokada receptora aldosteronu w randomizowanym badaniu oceniającym Aldactone (RALES) z zastosowaniem spironolaktonu u pacjentów z przewlekłą umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością serca, odpowiadającą 3 i 4 klasie New York Heart Association (NYHA), zmniejszona śmiertelność o 30%.Ostatnio selektywny antagonista receptora aldosteronu eplerenon u pacjentów z niewydolnością serca wykazywał podobne zmniejszenie śmiertelności z mniejszą liczbą działań niepożądanych.,Inne możliwe przyczyny nadciśnienia tętniczego z cukrzycą i insulinoopornością/hiperinsulinemią obejmują aktywację współczulnego układu nerwowego, zwiększone zatrzymanie sodu w kanalikach nerkowych, zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia, proliferację komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i miażdżycę tętnic oraz zaburzenia metabolizmu w mięśniach szkieletowych.7,30-35 innym mechanizmem jest upregulacja at1rs naczyniowych poprzez mechanizmy post-transkrypcyjne wzmacniające skurcz naczyń i rozszerzające objętość RAAS.,Niektóre badania sugerują nawet, że nadmiar insuliny może zakłócać działanie wielkich naczyń krwionośnych i zmniejszać zdolność aorty do odbijania fal aorty.Leczenie ukierunkowane na insulinooporność, takie jak ćwiczenia aerobowe lub leki tiazolidenodionowe, powoduje zmniejszenie BP.38,39

Zarządzanie

u pacjentów z cukrzycą, wspólny Krajowy Komitet ds. wykrywania, oceny i leczenia wysokiego ciśnienia krwi (JNC 7) zaleca docelowe ciśnienie tętnicze< 130 / 80mmHg w celu zapobiegania zgonom i niepełnosprawności związanej z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi., Po wykryciu nadciśnienia należy zastosować zarówno interwencje farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne. Wprowadzenie modyfikacji stylu życia jest najważniejsze, wraz z terapią medyczną na najwcześniejszym wykryciu pacjenta przed nadciśnieniem tętniczym.

zmiany stylu życia

pierwszym celem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą powinno być zainicjowanie zmian stylu życia. Zmiany te powinny obejmować ulepszoną dietę, regularną aktywność fizyczną,kontrolę masy ciała i zaprzestanie palenia. Utrata masy ciała okazała się skuteczną terapią w leczeniu nadciśnienia tętniczego., Ponadto badania wykazały, że niewielka utrata masy ciała może zmniejszyć lub nawet wyeliminować potrzebę stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.Należy zalecić pacjentom stosowanie diety w celu zatrzymania nadciśnienia tętniczego (DASH), składającej się z diety niskosodowej, wysoko potasowej, niskokalorycznej (800-1500 kcal/dzień) i bogatej w błonnik,ponieważ wykazano, że jest ona skuteczna w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi.W połączeniu z dietą wykazano, że zwiększona aktywność fizyczna, taka jak chodzenie przez 30-45 minut trzy do pięciu dni w tygodniu, poprawia profil lipidowy, ciśnienie tętnicze i insulinooporność.,41-43

farmakoterapia

zalecenia JNC 7 są zgodne z wytycznymi amerykańskiego stowarzyszenia Diabetes Association (ADA), które zaleciło również kontrolowanie ciśnienia tętniczego u diabetyków do poziomu 130/80mmhg lub niższego.44-46 niezależnie od poziomu celu, rygorystyczna kontrola BP ma kluczowe znaczenie dla zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.44 aby osiągnąć cel w cukrzycy, zwykle wymagane są dwa lub więcej leków.Istnieją przekonujące dowody dotyczące pewnej klasy leków, które wydają się dawać pewne korzystne efekty w porównaniu z innymi lekami u cukrzyków z nadciśnieniem tętniczym.,

ACE-I

istnieją znaczące dowody na to, że przerwanie RZS może zapewnić właściwości cardio-ochronne. Dane z kilku dużych badań, takich jak Captopril Prevention Project (CAPPP) i Micro-HOPE, badanie podpunktowe badania Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), wykazały korzyści dla układu sercowo-naczyniowego ACE-I. 23, 44 ACE-I są również znane z poprawy wrażliwości na insulinę, opóźniania postępu cukrzycy, a nawet zapobiegania rozwojowi cukrzycy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poprzez hamowanie RZS.,24,44 przede wszystkim, ACE-I wykazały również zdolność do spowolnienia progresji nefropatii w mikroalbuminurowej, normotensyjnej cukrzycy typu 2 w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.Po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE-I lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB) konieczne jest monitorowanie czynności nerek i stężenia potasu.50

ARBs

inne leki otrzymujące znaczną uwagę w ostatnich latach są ARBs. Przeciwnadciśnieniowe działanie ARBs jest w przybliżeniu równoważne ACE-I, ale ma lepszy profil działań niepożądanych w porównaniu z ACE-I., Podobnie jak ACE-I, ARB mają korzystny wpływ na zmniejszenie progresji cukrzycy i przenoszą inne korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe zauważone w ACE-I, dzięki blokadzie RAAS.23

kilka badań klinicznych wykazało, że ARB mają również korzystny wpływ na metabolizm glukozy, który jest prawdopodobnie niezależny od mechanizmów zachodzących za pośrednictwem bradykininy.51-54 W badaniu Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE), losartan zmniejszył względne ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% w porównaniu z beta-adrenolitykiem atenololem.,Podobnie, zmniejszenie względnego ryzyka zachorowania na cukrzycę odnotowano w badaniach kandesartanu w niewydolności serca: ocena zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności (CHARM).52,54

badanie oceny (wartości) przeciwnadciśnieniowego długotrwałego stosowania walsartanu wykazało przewagę ARB, walsartanu, nad antagonistą kanału wapniowego (CCB), amlodypiną, w zmniejszaniu względnego ryzyka wystąpienia nowej cukrzycy o 23% u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 50 lat lub starszych.,Trwające badanie Telmisartan w monoterapii i w skojarzeniu z Ramiprylem Global Endpoint Trial (ONTARGET) jest kolejnym wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą, mającym na celu zbadanie roli ARB i ACE-I, w monoterapii lub w skojarzeniu, w zapobieganiu występowaniu cukrzycy typu 2 jako drugorzędowego punktu końcowego.56

dotychczas w badaniach ACE-i/ARB oceniano częstość występowania cukrzycy typu 2 jako wtórnego punktu końcowego., Konsekwentne i obiecujące wyniki tych badań doprowadziły do rozpoczęcia badań w celu wyjaśnienia stopnia, w jakim hamowanie RZS może zmniejszyć częstość występowania nowych przypadków cukrzycy. Badanie Dream (Diabetes Reduction assessment with Ramipril and Rosyglitazon medicines) jest dużym międzynarodowym wieloośrodkowym randomizowanym, prospektywnym, kontrolowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 4000 osób, randomizowanym do grupy otrzymującej ramipryl i (lub) rozyglitazon w układzie czynnikowym 2×2 i ocenianym pod kątem nowego wystąpienia cukrzycy.,Nateglinid i Walsartan w badaniach nad zaburzeniami tolerancji glukozy (NAVIGATOR) to kolejne badanie oceniające wpływ doustnego leku przeciwcukrzycowego nateglinidu i walsartanu (ARB) na zapobieganie cukrzycy typu 2 u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy. Badanie to jest podobne do badania DREAM, ale jest większym badaniem (7500 pacjentów w porównaniu z 4000) i bada wpływ leczenia przeciwcukrzycowego/przeciwnadciśnieniowego na rozwój CVD u osób z zaburzoną tolerancją glukozy.,Oczekuje się, że te trwające badania zbiorczo wyjaśnią, w jakim stopniu hamowanie RZS może zmniejszyć częstość występowania nowo powstałej cukrzycy u pacjentów z zaburzoną tolerancją glukozy, grupy obejmującej wielu Amerykanów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym.Beta-adrenolityki

Beta-adrenolityki mogą być skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w populacji chorych na cukrzycę w ramach wielolekowego schematu leczenia., Leki beta-adrenolityczne znajdują również zastosowanie u pacjentów z cukrzycą, u których współistnieją objawy choroby wieńcowej (CAD), takie jak objawy dławicowe, w tym ich odpowiedniki, lub po zawale mięśnia sercowego (MI). Skuteczność wykazano w grupie prospektywnej UK Diabetes Study Group (UKPDS), gdzie atenolol był porównywalny z kaptoprylem w redukcji wyników CVD.Chociaż leki te były związane z niepożądanym wpływem na profile glukozy i lipidów i miały wpływ na nowo pojawiającą się cukrzycę u otyłych pacjentów, 4 nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania u pacjentów z cukrzycą., W rzeczywistości wykazano, że karwedilol, który ma zarówno właściwości blokujące receptory╬ ▒, jak i╬ ▓, indukuje rozszerzenie naczyń krwionośnych i poprawia wrażliwość na insulinę.

tiazydowe leki moczopędne

tiazydowe leki moczopędne powodowały zaburzenia równowagi elektrolitowej, zmiany metaboliczne i skurcze objętości krwi., Niemniej jednak w badaniu dotyczącym leczenia przeciwnadciśnieniowego i obniżającego stężenie lipidów w celu zapobiegania zawałowi serca (ALLHAT), w którym porównywano tiazydowe leki moczopędne (chlortalidon) z blokerem kanału wapniowego (CCB) (amlodypina) lub ace-I (lizynopryl), stwierdzono, że tiazydowe leki moczopędne były tańsze i lepsze od ACE-i lub CCB w zmniejszaniu częstości występowania CVD w populacjach z nadciśnieniem tętniczym.,Dlatego też ALLHAT sugeruje, że tiazydowe leki moczopędne można uznać za leczenie pierwszego rzutu u wielu pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym 63, mimo że mogą one niekorzystnie wpływać na insulinooporność i równowagę potasową u niektórych osób.Istotnie, konsekwentnie wykazano, że stosowanie tiazydowych leków moczopędnych w repertuarze leków przeciwnadciśnieniowych poprawia działanie układu sercowo-naczyniowego, nawet u pacjentów z cukrzycą.Leczenie zwiększaniem objętości krwi za pomocą tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać aktywność układu reumatoidalnego układu nerwowego. Tak więc połączenie leku moczopędnego z ACE-I lub ARB może być skuteczną kombinacją obniżającą ciśnienie krwi.,

CCB

wykazano, że nie-dihydropirydyna (ND) CCB, takie jak werapamil i diltiazem, zmniejszają białkomocz u diabetyków.Nie w stopniu ACE-I sam, ale w terapii skojarzonej, NDCCBs i ACE-I wykazano, że mają działanie addytywne w zmniejszaniu albuminurii.Badanie Syst-Eur z netrendypiną wykazało, że intensywne leczenie przeciwnadciśnieniowe u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2 i izolowanym nadciśnieniem skurczowym eliminowało dodatkowe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i udaru mózgu związanych z cukrzycą.,W badaniu Hypertension Optimal Treatment (HOT) u pacjentów z cukrzycą, gdy felodypina była stosowana jako leczenie pierwszego rzutu, stwierdzono zmniejszenie nasilenia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych z kontrolowaniem rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi.Dlatego też CCB nie są szkodliwe ani przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą, a skojarzenie Ace-I i antagonisty wapnia jest skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą.67

podsumowanie

cukrzyca jest coraz większą epidemią zarówno w krajach rozwijających się, jak i rozwiniętych, a przede wszystkim w tych pierwszych. Nakłada ogromne obciążenie na i tak już ograniczone zasoby., Wiadomo, że cukrzyca jest związana z nadciśnieniem tętniczym. Obecność jednego zwiększa ryzyko posiadania drugiego. Ten ścisły związek między cukrzycą i nadciśnieniem sugeruje możliwy wspólny proces genetyczny lub patofizjologiczny lub oba te procesy. Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca są związane ze zwiększonym ryzykiem chorób układu krążenia i nerek. Ryzyko zwiększa się, gdy oba są obecne. W związku z tym konieczne jest rygorystyczne kontrolowanie nadciśnienia tętniczego w celu zapobiegania lub zmniejszania ryzyka chorób układu krążenia i nerek., Insulinooporność, RAA, dysfunkcja śródbłonka i dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego odgrywają ważną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego i cukrzycy.

terapia mająca na celu poprawę wrażliwości na insulinę i blokadę RAAS wydaje się oferować korzyści przeżycia diabetykom z nadciśnieniem tętniczym. Dalsze prace nad identyfikacją mechanizmu nadciśnienia, cukrzycy i insulinooporności rzuciłyby więcej światła na brakujące ogniwo, które łączy te pozornie różne procesy chorobowe.