Mózg przed urodzeniem: Korzystanie z fMRI do odkrywania tajemnic Neurodevelopment płodu / Environmental Health Perspectives / Vol. 126, No. 11

od autyzmu do schizofrenii wiele zaburzeń mózgu od dawna uważa się za spowodowane problemami z połączeniami między komórkami nerwowymi w mózgu.1 miliardy nitkowatych włókien przecinają mózg, tworząc labiryntowe sieci, które przekazują wiadomości między różnymi regionami mózgu.2 naukowcy nazywają to spaghetti sygnałowe „konektomem”, 1 i składa się z planu bilionów połączeń neuronowych w mózgu.,

niektórzy badacze wysuwają hipotezę, że te połączenia kodują istotne aspekty osobowości, zachowania, poznania i pamięci. Jako neurobiolog Sebastian Seung napisał podtytuł swojej książki 2012 Connectome, our neural wiring makes us who we are.3

w ostatniej dekadzie postępy w technice neuroobrazowania zwanej funkcjonalnym rezonansem magnetycznym (fMRI) zaoferowały badaczom bezprecedensowe spojrzenie na to, jak te połączenia tworzą się przed i wkrótce po urodzeniu. Wraz z tymi postępami zaczęli również odblokowywać niektóre sygnatury nieprawidłowego rozwoju mózgu.,

fMRI nie jest idealny. Obrazy generowane przez technologię często muszą być manipulowane w celu skorygowania zniekształceń i skalowania skanów mózgu do spójnego, porównywalnego szablonu. Ruch powoduje problemy z analizą i interpretacją danych—a dzieci i płody notorycznie wiją się, chyba że śpią lub są uśpione. Wreszcie, problemy techniczne potencjalnie prowadzą do artefaktów, które mogą nie być uznane za błędy.4

, Ponadto zrozumienie genezy neurorozwoju—i gdzie funkcje mózgu idą w złym kierunku – może dostarczyć nowych spostrzeżeń na temat wpływu ekspozycji środowiskowych.5 wyniki badań mogą pewnego dnia dostarczyć nowych strategii neuroprotekcyjnych.

Czarna Skrzynka rozwoju mózgu

rozwój mózgu człowieka rozpoczyna się wkrótce po zapłodnieniu i trwa do wczesnej dorosłości. Mózg płodu zaczyna się rozwijać w trzecim tygodniu ciąży., Neuronowe komórki progenitorowe zaczynają się dzielić i różnicować w neurony i glię, dwa typy komórek, które tworzą podstawę układu nerwowego.6

w dziewiątym tygodniu mózg pojawia się jako mała, gładka struktura. W trakcie ciąży struktura mózgu zmieni się, gdy rośnie i zaczyna tworzyć charakterystyczne fałdy, które wyznaczają odrębne regiony mózgu. Zmiany w anatomii mózgu odzwierciedlają dramatyczne zmiany na poziomie komórkowym. Neurony w różnych regionach mózgu zaczynają wytwarzać chemiczne cząsteczki sygnalizacyjne, które umożliwią komunikację między komórkami nerwowymi., Powstają ścieżki światłowodowe, które staną się superszybką drogą informacyjną mózgu. Komórki, które tworzą neokorteks-część mózgu, która koordynuje wzrok, dźwięk, rozumowanie przestrzenne, świadomą myśl i język-zaczynają się komunikować.6

chociaż fundament funkcjonującego mózgu jest montowany prenatalnie, sama funkcja mózgu nadal rozwija się po urodzeniu, napędzana głównie przez wkład sensoryczny. Liczba połączeń neuronowych eksploduje w pierwszych latach życia—zjawisko określane czasem jako synaptyczny „wielki wybuch”.,”7 Po 2 latach życia liczba połączeń neuronowych maleje. W procesie znanym jako przycinanie synaptyczne, mózg organizuje swój konektom, aby działać wydajniej, usuwając nieefektywne połączenia, aby zmaksymalizować wydajność.

duża liczba badań epidemiologicznych i zwierzęcych sugeruje, że prenatalne narażenie na szkodliwe bodźce środowiskowe, takie jak stres matki lub czynniki toksyczne, może zmienić trajektorię rozwojową mózgu płodu.8 jednak do niedawna neurodrozwój prenatalny był czarną skrzynką.,

„nie wiemy zbyt wiele o tym, co dzieje się w życiu płodowym, ponieważ nie mieliśmy narzędzi do pomiaru rozwoju mózgu w życiu płodowym”, mówi Robert Wright, epidemiolog środowiskowy i pediatra w Icahn School Of Medicine na Mount Sinai w Nowym Jorku. „Może nawet różnić się od rozwoju, ponieważ wejścia sensoryczne są w dużej mierze biochemiczne i przekazywane z matki na dziecko, w przeciwieństwie do bezpośredniego doświadczenia dźwięku, światła, temperatury i ruchu, którego doświadcza dziecko.,”

rozwijający się mózg opiera się na bodźcach środowiskowych i endogennych, takich jak te, aby pomóc mu określić, które połączenia powinny być przycinane, a które nie. „Kiedy neuron strzela po odpowiednim sygnale, jego połączenia synaptyczne zostają zestalone”, wyjaśnia Wright. „Jeśli połączenie synaptyczne neuronu jest rzadko uruchamiane, regeneruje się i jest usuwane.”

narażenie toksyczne może zakłócać zdolność mózgu do odróżniania ważnych połączeń od nieistotnych, zmieniając rozwój połączenia., Na przykład ołów może powodować spontaniczne odpalenie neuronów w przypadku braku odpowiedniego sygnału, mówi Wright. „Poprzez niewłaściwe indukowanie aktywności neuronalnej, może zmienić normalną trajektorię powstawania synaptycznego i synaptycznego przycinania, które leży u podstaw powstawania konektomu” – wyjaśnia. Ostatecznie tego typu zakłócenia mogą prowadzić do rozwoju nieprzystosowanych sieci sygnalizacji mózgowej.

opracowywanie narzędzi do badania mózgu w macicy

większość tego, co naukowcy wiedzą o rozwoju mózgu płodu, pochodzi z patrzenia na mózgi zwierząt lub analizowania ludzkich próbek pośmiertnych.,5 badania te dostarczyły spostrzeżeń na temat rozwoju struktury mózgu, ale oferuje kilka wskazówek na temat tego, jak funkcjonalne systemy stają się zorganizowane.

najwcześniejsze badania funkcji ludzkiego mózgu płodu sięgają lat 50. XX wieku. kiedy naukowcy umieszczali elektrody na brzuchu kobiety w ciąży i na ścianach jej szyjki macicy podczas porodu, mogli wykryć impulsy elektryczne sygnalizujące aktywność mózgu płodu.5 naukowcy zaczęli zauważać, że pewne wzorce aktywności elektrycznej były związane z zaburzeniami neurologicznymi.,9

w latach 90. naukowcy zaczęli eksperymentować z fMRI, aby zmapować połączenia w różnych regionach mózgu.5 fMRI wykrywa zmiany w aktywności mózgu związane ze zmianami w przepływie krwi. Podczas fMRI pacjent zazwyczaj wykonuje zadanie-patrząc na zdjęcia twarzy lub stukanie palcem, na przykład—podczas gdy maszyna skanuje jego mózg. Naukowcy szukają obszarów mózgu, które świecą podczas zadania.,

w tym momencie neurolodzy wiedzieli, że dzieje się znacznie więcej funkcjonalnie, niż można było zbadać za pomocą bodźca lub zadania, ale nie było jasne, jak najlepiej zbadać te funkcje. Następnie, w 1995 roku, ówczesny student Bharat Biswal dokonał przypadkowej obserwacji: mózg wytwarza sygnały cały czas, nawet jeśli nie jest zaangażowany w zadanie.10 manipulowanie fMRI w celu zmierzenia tych sygnałów stanu spoczynku pozwoliło naukowcom po raz pierwszy zbadać aktywność mózgu bez potrzeby nawet klepania palcem.,

Połączenia te stanowią podstawę tego, jak różne regiony mózgu komunikują się ze sobą. Podczas gdy badacze wcześniej ograniczali się do badania funkcji w określonym regionie mózgu, mogli teraz zacząć zadawać Duże pytania na poziomie sieci na temat funkcji mózgu.7

w poszukiwaniu odpowiedzi na temat tego, jak i kiedy tworzą się sieci mózgowe, naukowcy zwrócili się do wcześniaków.,11 prawie 10% wszystkich dzieci na świecie rodzi się przedwcześnie, czyli przed końcem 37 tygodnia ciąży.12 W Porównaniu z wcześniakami, dzieci te są bardziej narażone na zaburzenia ze spektrum autyzmu, zaburzenia koncentracji uwagi/nadpobudliwości, zaburzenia emocjonalne i zaburzenia neurologiczne.13 wcześniaków również są bardziej narażone na trudności poznawcze i problemy w szkole później.13 coraz więcej badań sugeruje, że te zaburzenia poznawcze mogą być spowodowane zakłóceniami w sposobie przewodowania mózgu przed lub krótko po urodzeniu.,5

Christopher Smyser, neurolog dziecięcy z Washington University w St.Louis, Missouri, wykorzystał obrazy fMRI mózgu wcześniaków do badania prenatalnego rozwoju połączenia. W 2010 roku wykazał, że dzieci urodzone już w 26 tygodniu życia posiadają niedojrzałe formy wielu funkcjonalnych sieci mózgowych obserwowanych u dorosłych.14

te pierwsze badania przeprowadzone przez Smysera i innych wykazały, że kanały komunikacyjne mózgu były obecne przed porodem, choć w stanie niedojrzałym., Wcześniaki oferowane naukowcom możliwość studiowania rozwoju wzorców neuronalnych, które zwykle odbywa się wewnątrz macicy. Jednak badaczom trudno było ustalić, czy wzorce, które obserwowali u tych niemowląt, odzwierciedlały normalny rozwój sieci komunikacyjnych mózgu. Jak wyglądała łączność funkcjonalna w zdrowej ciąży?

obrazowanie mózgu płodu

W macicy było to jeszcze mniej wykonalne., „Nigdy nie wiadomo, co knuje płód, czy wykonuje jakieś zadanie, czy odpoczywa” – mówi Veronika Schöpf, profesor neuroobrazowania na Uniwersytecie w Grazu w Austrii.

w 2010 roku Schöpf zaczął używać fMRI w stanie spoczynku do badania mózgów płodów. Ostatecznie przeskanowała mózgi ponad 100 płodów w łonach ich matek.15 było to trudne zadanie—zbyt duży ruch płodu mógł zamazać obraz. W końcu Schöpf zebrał funkcjonalne obrazy 16 zdrowych płodów w 20. do 36. tygodniu ciąży., Jej badania jako pierwsze wykazały, że sieci spoczynkowe są obecne – i mogą być wykryte – u płodu.

w czasie tego badania chronologia powstawania sieci funkcjonalnych mózgu była nadal nieznana. Jednak w badaniu kontrolnym z 2014 r. na 32 zdrowych płodach Schöpf et al. pokazał, jak konektom rozwinął się w drugiej połowie ciąży, gdy zaczynają tworzyć się połączenia krótkiego i dalekiego zasięgu między różnymi regionami mózgu.16 stwierdzono, że rozwój tych połączeń sieciowych osiąga szczyt w okresie od około 27 do 30 tygodni.,

mniej więcej w tym samym czasie, Moriah Thomason, pediatryczny neurobiolog z New York University School Of Medicine, opublikował pierwsze badanie wykazujące zmiany związane z wiekiem w sieciach mózgu płodu. W kohorcie ciężarnych kobiet z Detroit odkryła różnice w łączności funkcjonalnej między 25 zdrowymi płodami w drugim i trzecim trymestrze ciąży.17 znalazła również dowody na zsynchronizowaną aktywność między obszarami lustrzanymi w dwóch półkulach mózgu., Badanie wykazało, że ten wzór skoordynowanej aktywności stawał się silniejszy z każdym mijającym tygodniem ciąży.

wczesne badania Schöpfa i Thomasona dostarczyły pierwszych dowodów na czas rozwoju funkcjonalnego w mózgu płodu. Wykazano również, że fMRI w stanie spoczynku może być pomocnym narzędziem w identyfikacji i lepszym zrozumieniu krytycznych okien neurodevelopment płodu. Dzięki tym pracom badacze mają teraz na celu wyjaśnienie pochodzenia chorób neurologicznych.,

Dezentangling środowiska przed – i pourodzeniowe

w badaniach noworodków przedwcześnie urodzonych przeprowadzonych po porodzie, badaczom trudno jest wiedzieć, czy zaburzenia rozwojowe wynikają z samego przedwczesnego porodu (np. w wyniku niedoboru tlenu) i stresu kolejnych interwencji medycznych, czy te nieprawidłowości są wynikiem procesów chorobowych, które rozpoczęły się w łonie matki. Bez tego kawałka układanki nie da się ustalić, czy poród przedwczesny jest objawem, czy przyczyną problemów rozwojowych.,

to samo można powiedzieć w przypadku większości badań dotyczących narażenia środowiska we wczesnym okresie życia. „Jeśli nie można oderwać prenatalnego od środowiska poporodowego, nie można dotrzeć do genezy choroby”, mówi Thomason.

ekspozycja ołowiu jest jednym z przykładów. Ekspozycja płodu na ołów jest związana z upośledzeniem funkcji poznawczych w dzieciństwie.8 Jeśli jednak ołów był obecny w środowisku matki w czasie ciąży, prawdopodobnie będzie również obecny w środowisku dziecka (pod warunkiem, że matka i dziecko mieszkają razem w domu, w którym mieszkała w czasie ciąży)., Dlatego trudno określić, czy niekorzystny wynik poznawczy jest wynikiem czegoś, co wydarzyło się w życiu płodowym lub gdy dziecko miało 1 lub 2 lata. „Ustalenie, kiedy rozpoczął się efekt, może być wskazówką do zrozumienia, czy kluczowym oknem jest życie płodowe, czy później” – mówi Wright.

w przypadku porodów przedwczesnych naukowcy najlepiej analizowaliby mózgi wcześniaków przed urodzeniem, ale często trudno jest określić, które dzieci urodzą się wcześnie., Jednak Thomason udało się to zrobić, badając podgrupę jej kohorty ciężarnych kobiet Detroit, które przedwcześnie urodziły. W 2017 roku Thomason przedstawił pierwsze bezpośrednie dowody na to, że niemowlęta urodzone przed urodzeniem mogą być inaczej ułożone przed urodzeniem.18 obrazy fMRI generowane podczas ciąży sugerowały różnicę między mózgami wcześniaków a wcześniakami: obszar po lewej stronie mózgu, który później tworzy region przetwarzania języka, miał słabsze połączenia z innymi regionami mózgu u płodów, które urodziły się przedwcześnie, w porównaniu z płodami przenoszonymi na czas.,

Według Thomasona konieczne są długoterminowe badania, aby ustalić, czy różnice wykryte w macicy przewidują upośledzenie funkcji poznawczych w późniejszym okresie życia.

najstarsze dzieci w kohorcie Thomasona Z Detroit osiągnęły wiek szkolny. Pracuje nad powiązaniem wzorców wczesnej aktywności mózgu z wynikami behawioralnymi w dzieciństwie, w tym mową, umiejętnościami motorycznymi i poznawaniem., Jeśli mapy funkcjonalnej łączności w mózgu płodu okażą się przewidywać efekty zdrowotne w późniejszym okresie życia, odkrycia przybliżą nas do zrozumienia genezy problemów neurorozwojowych.

jednak dla Thomason jej badania dotyczą w równym stopniu znalezienia zmiennych warunków w środowisku, które mogłyby zmienić trajektorię rozwojową dziecka, jak i zrozumienia genezy choroby. Podczas wizyt domowych gromadziła informacje o środowisku każdego dziecka., „Aktywność mózgu płodu może przewidywać konkretny wynik, ale jakie inne czynniki środowiskowe buforują lub zaostrzają czynniki ryzyka prenatalnego?- pyta.

środowiskowe powiązania zdrowotne

inni badacze zgadzają się, że działanie na środowiskowe czynniki ryzyka może być kluczem do opracowania skutecznych interwencji neurobehawioralnych.4 w przypadku wcześniaków interwencje mogą obejmować zmianę środowiska szpitalnego, mówi Annemarie Stroustrup, neonatolog z Mount Sinai Hospital w Nowym Jorku.,

„oddział intensywnej terapii noworodków nie jest przeznaczony do ochrony środowiska” – mówi Stroustrup. Wcześniaki mają do czynienia z wieloma nieznanymi stresorami na oddziale intensywnej terapii—od jasnych świateł i głośnych dźwięków po stresujące interwencje i potencjalnie toksyczne substancje chemiczne.Na przykład plastikowy sprzęt medyczny może zawierać substancje chemiczne zaburzające funkcjonowanie hormonów, takie jak ftalany lub fenole, a roztwory do podawania dożylnego mogą zawierać wysokie poziomy metali neurotoksycznych, takich jak aluminium., Chociaż takie narażenie może być w dużej mierze lub całkowicie tolerowane u starszych pacjentów, ich toksyczność zwiększa się u wcześniaka.20

Stroustrup prowadzi badanie mające na celu zbadanie wpływu ekspozycji na NICU na rozwój.11 planuje włączyć wykorzystanie neuroobrazowania do oceny rozwoju neurodopauzalnego u wcześniaków pod opieką OIOM, a następnie porównać wczesną łączność mózgu z miarami ekspozycji i wynikami zachowań w dzieciństwie., „Jeśli okaże się, że niektóre choroby są związane z narażeniem środowiskowym w OIOM, informacje te mogą być wykorzystane do poprawy środowiska OIOM”, mówi.

mózg jest plastyczny, szczególnie w dzieciństwie. Oznacza to, że jest w stanie organizować swoje połączenia neuronowe w odpowiedzi na swoje otoczenie—w tym zarówno pozytywne, jak i negatywne wpływy. Chociaż toksyczne narażenie może mieć negatywny wpływ, inne pozytywne wpływy mogą pomóc w budowaniu odporności i łagodzeniu negatywnych skutków, mówi Wright.,

„Niekorzystne skutki nie są bynajmniej przeznaczeniem. Pozytywne wpływy mogą odmienić mózg.”