Farmakologia kliniczna

propionian flutykazonu jest syntetycznym, trifluorowanym glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Testy In vitro z użyciem preparatów cytozolu z płuc wykazały, że propionian flutykazonu jest agonistą ludzkiego receptora glikokortykosteroidowego o powinowactwie 18 razy większym niż deksametazon, prawie dwukrotnie większym niż beklometazon-17-monopropionian (BMP), aktywny metabolit dipropionianu beklometazonu i ponad 3 razy większym niż budezonid., Dane z testu McKenzie zwężającego naczynia u ludzi są zgodne z tymi wynikami.

dokładne mechanizmy działania glikokortykosteroidów w astmie są nieznane. Zapalenie jest uznawane za ważny składnik w patogenezie astmy. Wykazano, że glikokortykosteroidy hamują wiele typów komórek (np. komórki tuczne, eozynofile, bazofile, limfocyty, makrofagi i neutrofile) oraz produkcję lub wydzielanie mediatorów (np. histamina, eikozanoidy, leukotrieny i cytokiny) zaangażowanych w odpowiedź astmatyczną., Te przeciwzapalne działanie glikokortykosteroidów może przyczynić się do ich skuteczności w astmie.

chociaż glikokortykosteroidy są bardzo skuteczne w leczeniu astmy, nie wpływają natychmiast na objawy astmy. Jednak poprawa po wziewnym podaniu propionianu flutykazonu może wystąpić w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalna korzyść może nie zostać osiągnięta przez 1 do 2 tygodni lub dłużej po rozpoczęciu leczenia. Po odstawieniu glikokortykosteroidów stabilność astmy może utrzymywać się przez kilka dni lub dłużej.,

farmakokinetyka

wchłanianie: aktywność aerozolu inhalacyjnego FLOVENT (propionian flutykazonu) wynika z macierzystego leku, propionianu flutykazonu. Badania z zastosowaniem doustnego podawania leku znakowanego i nieoznakowanego wykazały, że ogólna biodostępność propionianu flutykazonu po podaniu doustnym jest znikoma (

maksymalne stężenia w osoczu po podaniu wziewnym 880 µg wynosiły od 0, 1 do 1, 0 ng/mL. Dystrybucja: po podaniu dożylnym początkowa faza rozdysponowania propionianu flutykazonu była szybka i zgodna z jego wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach i wiązaniem z tkankami., Objętość dystrybucji wynosiła średnio 4, 2 L/kg. Odsetek propionianu flutykazonu związanego z białkami osocza ludzkiego wynosił średnio 91%. Propionian flutykazonu jest słabo i odwracalnie wiązany z erytrocytami. Propionian flutykazonu nie wiąże się znacząco z ludzką transkortyną.

metabolizm: całkowity klirens propionianu flutykazonu jest wysoki (średnio 1093 mL / min), a klirens nerkowy stanowi mniej niż 0, 02% całkowitego klirensu., Jedynym krążącym metabolitem wykrytym u człowieka jest pochodna propionianu flutykazonu, 17b-karboksylowa, która powstaje w drodze szlaku 3A4 cytochromu P450. Metabolit ten miał około 2000 razy mniejsze powinowactwo niż macierzysty lek do receptora glikokortykosteroidowego ludzkiego cytozolu płucnego in vitro i nieistotną aktywność farmakologiczną w badaniach na zwierzętach. Inne metabolity wykryte in vitro z wykorzystaniem hodowanych ludzkich komórek wątroby nie zostały wykryte u człowieka.,

wydalanie: po podaniu dożylnym propionian flutykazonu wykazywał kinetykę wieloskładnikową i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 7, 8 godziny. Mniej niż 5% znakowanej doustnie dawki było wydalane z moczem w postaci metabolitów, a pozostała część wydalana z kałem w postaci leku macierzystego i metabolitów.

szczególne populacje: formalne badania farmakokinetyczne z zastosowaniem propionianu flutykazonu nie przeprowadzono w żadnych specjalnych populacjach., W badaniu klinicznym z zastosowaniem propionianu flutykazonu w postaci proszku do inhalacji, minimalne stężenia propionianu flutykazonu w osoczu zostały zebrane u 76 mężczyzn i 74 kobiet po wziewnym podaniu 100 i 500 µg dwa razy na dobę. Pełne profile farmakokinetyczne uzyskano u 7 Kobiet I 13 mężczyzn otrzymujących te dawki i nie stwierdzono ogólnych różnic w zachowaniu farmakokinetycznym.

interakcje leków

propionian flutykazonu jest substratem cytochromu P450 3A4.,

nie zaleca się jednoczesnego podawania propionianu flutykazonu i silnie działającego inhibitora cytochromu P450 3A4, rytonawiru, w oparciu o wielokrotne, krzyżowe badanie interakcji z 18 zdrowymi osobami. Propionian flutykazonu w postaci wodnego aerozolu do nosa (200 µg raz na dobę) podawano jednocześnie przez 7 dni z rytonawirem (100 mg dwa razy na dobę). Stężenia propionianu flutykazonu w osoczu po podaniu samego propionianu flutykazonu w postaci aerozolu do nosa w postaci wodnej były niewykrywalne(maks.średnio 11,9 pg/mL i AUC (0-t) średnio 8,43 PG· h/mL)., Cmax i AUC propionianu flutykazonu zwiększyły się odpowiednio do 318 pg/mL (zakres od 110 do 648 pg/mL) i 3102,6 PG· hr/mL (zakres od 1207,1 do 5662,0 PG· hr/mL) po jednoczesnym podaniu rytonawiru i propionianu flutykazonu w aerozolu do nosa. To znaczące zwiększenie ekspozycji propionianu flutykazonu w osoczu spowodowało istotne zmniejszenie (86%) pola kortyzolu w osoczu pod krzywą stężenia w osoczu w stosunku do czasu (AUC).

należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 i propionianu flutykazonu., W badaniu interakcji lekowych jednoczesne podawanie doustnie wziewnego propionianu flutykazonu (1000 µg) i ketokonazolu (200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie ekspozycji propionianu flutykazonu w osoczu i zmniejszenie AUC kortyzolu w osoczu, ale nie miało wpływu na wydalanie kortyzolu z moczem.

w innym badaniu dotyczącym interakcji wielodawkowych jednoczesne podawanie doustnie wziewnego propionianu flutykazonu (500 µg dwa razy na dobę) i erytromycyny (333 mg 3 razy na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę propionianu flutykazonu.,

Farmakodynamika

aby potwierdzić, że wchłanianie ogólnoustrojowe nie odgrywa roli w odpowiedzi klinicznej na wziewny propionian flutykazonu, przeprowadzono badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą porównujące wziewny i doustny propionian flutykazonu. Dawki 100 i 500 µg dwa razy na dobę propionianu flutykazonu w proszku do inhalacji porównywano z doustnym propionianem flutykazonu, 20 000 µg podawanym raz na dobę i placebo przez 6 tygodni. Stężenia propionianu flutykazonu w osoczu były wykrywalne we wszystkich 3 grupach czynnych, ale średnie wartości były najwyższe w grupie przyjmującej doustnie., Obie dawki wziewnego propionianu flutykazonu były skuteczne w utrzymaniu stabilności astmy i poprawie czynności płuc, podczas gdy doustne propioniany flutykazonu i placebo były nieskuteczne. Pokazuje to, że skuteczność kliniczna propionianu flutykazonu podawanego wziewnie wynika z jego bezpośredniego działania miejscowego, a nie z pośredniego działania poprzez wchłanianie ogólnoustrojowe.

potencjalne ogólnoustrojowe działanie wziewnego propionianu flutykazonu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (hPa) badano również u pacjentów z astmą.,

propionian flutykazonu podawany w aerozolu wziewnym w dawkach 220, 440, 660 lub 880 µg dwa razy na dobę porównywano z placebo lub prednizonem podawanym doustnie w dawce 10 mg raz na dobę przez 4 tygodnie. U większości pacjentów zdolność do zwiększenia produkcji kortyzolu w odpowiedzi na stres, oceniana po 6-godzinnej stymulacji cosyntropiną, pozostała nienaruszona podczas wziewnego leczenia propionianem flutykazonu. U żadnego pacjenta nie wystąpiła nieprawidłowa odpowiedź (szczytowa poniżej 18 µg / dL) po podaniu placebo lub 220 µg dwa razy na dobę., U dziesięciu procent (10%) do 16% pacjentów leczonych propionianem flutykazonu w dawkach 440 µg lub więcej dwa razy na dobę stwierdzono nieprawidłową odpowiedź w porównaniu do 29% pacjentów leczonych prednizonem.

badania kliniczne

przeprowadzono badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, z grupą równoległą, kontrolowane placebo w Stanach Zjednoczonych z udziałem 1 818 młodzieży i dorosłych pacjentów z astmą w celu oceny skuteczności i (lub) bezpieczeństwa stosowania aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) w leczeniu astmy., Stałe dawki w zakresie od 22 do 880 µg dwa razy na dobę porównywano z placebo w celu uzyskania informacji na temat odpowiedniego dawkowania w celu objęcia zakresem nasilenia astmy. Pacjenci z astmą włączeni do tych badań to pacjenci niedostatecznie kontrolowani za pomocą samych agonistów receptorów beta, pacjenci przyjmujący już codziennie wziewne kortykosteroidy oraz pacjenci wymagający doustnego leczenia kortykosteroidami. We wszystkich badaniach skuteczności, we wszystkich dawkach, pomiary czynności płuc (wymuszona objętość wydechowa w 1 sekundzie i poranny szczytowy przepływ wydechowy ) były statystycznie znamiennie lepsze w porównaniu z placebo.,

W 2 badaniach klinicznych z udziałem 660 pacjentów z astmą niedostatecznie kontrolowaną za pomocą samych leków rozszerzających oskrzela, lek FLOVENT (propionian flutykazonu) w aerozolu wziewnym oceniano w dawkach 44 µg i 88 µg dwa razy na dobę. Obie dawki aerozolu inhalacyjnego FLOVENT (propionian flutykazonu) znacznie poprawiły kontrolę astmy w porównaniu z placebo.,

Rysunek 1 przedstawia wyniki badań czynności płuc dla zalecanej dawki początkowej aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) (88 µg dwa razy na dobę) i placebo z 12-tygodniowego badania u pacjentów z astmą niedostatecznie kontrolowaną za pomocą samych leków rozszerzających oskrzela. Ponieważ w badaniu tym zastosowano z góry określone kryteria braku skuteczności, co spowodowało wycofanie większej liczby pacjentów z grupy placebo, przedstawiono również wyniki czynności płuc w punkcie końcowym, który jest ostatnim możliwym do oceny wynikiem FEV1 i obejmuje dane dotyczące czynności płuc u większości pacjentów., Czynność płuc poprawiła się znacząco po zastosowaniu aerozolu inhalacyjnego FLOVENT (propionian flutykazonu) w porównaniu z placebo w drugim tygodniu leczenia i poprawa ta utrzymywała się przez cały czas trwania badania.

Rysunek 1., 12-tygodniowe badanie kliniczne z udziałem pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą samych leków rozszerzających oskrzela: Średnia procentowa zmiana FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem AM

w badaniach klinicznych z udziałem 924 pacjentów z astmą otrzymujących już dobowe leczenie kortykosteroidami wziewnymi (w dawkach co najmniej 336 µg/dobę dipropionianu beklometazonu) w uzupełnieniu do niezbędnego albuterolu i teofiliny (46% 22 do 440 µg aerozolu wziewnego Flovent (propionian flutykazonu) podawanego dwa razy na dobę., Wszystkie dawki aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) były skuteczne w porównaniu z placebo w głównych punktach końcowych, w tym w ocenie czynności płuc i objawów. Pacjenci leczeni produktem FLOVENT (propionian flutykazonu) w aerozolu wziewnym mieli mniejsze prawdopodobieństwo przerwania udziału w badaniu z powodu pogorszenia astmy (zgodnie z ustalonymi wcześniej kryteriami braku skuteczności, w tym czynnością płuc i zarejestrowanymi przez pacjenta zmiennymi, takimi jak am PEF, stosowanie albuterolu i nocne przebudzenia z powodu astmy).,

na rysunku 2 przedstawiono wyniki czynności płuc z 12-tygodniowego badania klinicznego u pacjentów z astmą otrzymujących już dobowe wziewne leczenie kortykosteroidami (dipropionian beklometazonu 336 do 672 µg / dobę). Średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wyników czynności płuc dla FLOVENT (propionian flutykazonu) w aerozolu wziewnym w dawkach 88, 220 i 440 µg dwa razy na dobę i placebo wykazano w 12-tygodniowym badaniu., Ponieważ w badaniu tym zastosowano również z góry określone kryteria braku skuteczności, co spowodowało wycofanie większej liczby pacjentów z grupy placebo, uwzględniono wyniki czynności płuc w punkcie końcowym. Czynność płuc znacznie poprawiła się po zastosowaniu aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) w porównaniu z placebo w pierwszym tygodniu leczenia, a poprawa utrzymywała się przez cały czas trwania badania., Analiza wyników końcowych, dostosowanych do różnic w odsetkach odstawienia, wykazała, że czynność płuc znacznie poprawiła się po zastosowaniu aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) w porównaniu z placebo. Podobną poprawę czynności płuc obserwowano w dwóch pozostałych badaniach u pacjentów leczonych przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami wziewnymi.

Rysunek 2., 12-tygodniowe badanie kliniczne z udziałem pacjentów otrzymujących już kortykosteroidy wziewne: Średnia procentowa zmiana FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem AM

w badaniu klinicznym z udziałem 96 pacjentów z ciężką astmą, wymagających przewlekłej doustnej terapii prednizonem (średnia wyjściowa dobowa dawka prednizonu wynosiła 10 mg), dawki 660 i 880 µg aerozolu wziewnego FLOVENT (propionian flutykazonu) dwa razy na dobę zostały ocenione., Obie dawki umożliwiły statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów do odstawienia z powodzeniem od doustnego prednizonu w porównaniu z placebo (69% pacjentów otrzymujących 660 µg dwa razy na dobę i 88% pacjentów otrzymujących 880 µg dwa razy na dobę w porównaniu z 3% pacjentów otrzymujących placebo). Wraz ze zmniejszeniem doustnego stosowania kortykosteroidów u pacjentów leczonych aerozolem wziewnym FLOVENT (propionian flutykazonu) stwierdzono znamienną poprawę czynności płuc i zmniejszenie liczby objawów astmy w porównaniu z grupą placebo.

Rysunek 3., 16-tygodniowe badanie kliniczne u pacjentów wymagających przewlekłego leczenia doustnego prednizonem: zmiana dawki podtrzymującej prednizonu