spersonalizowana medycyna (znana również jako medycyna precyzyjna) jest jednym z największych dziś haseł rozwoju leków. To z pewnością pobudza wyobraźnię-przekonanie, że pewnego dnia możemy żyć w świecie, w którym Schematy narkotykowe są doskonale dostosowane do biologii jednostki. W przypadku niektórych nowotworów, chorób zakaźnych i chorób genetycznych już realizujemy tę wizję. W przypadku wielu innych chorób osiągnięcie celów spersonalizowanej medycyny może nastąpić lata w przyszłości.,
u podstaw medycyny spersonalizowanej leży fundamentalna świadomość, że nie wszystkie leki działają w tej samej dawce dla wszystkich. Ale dlaczego? W tym poście zbadamy czynniki wewnętrzne i zewnętrzne, które są cechami, które mogą dramatycznie wpłynąć na to, jak nasze ciała przetwarzają leki, które przyjmujemy, jak dobrze reagujemy na terapię i czy będziemy mieli skutki uboczne.,
czynniki wewnętrzne
czynniki wewnętrzne obejmują genetyczne, fizjologiczne i patologiczne cechy jednostki; innymi słowy, są to cechy, które są „wewnętrzne” dla osoby, a nie są determinowane przez środowisko tej osoby. Czynniki wewnętrzne są kluczowe dla rosnących dziedzin farmakogenetyki, farmakogenomiki i medycyny spersonalizowanej.
genetyczne czynniki wewnętrzne są mocno zakodowane w DNA osoby i obejmują płeć biologiczną, rasę i pochodzenie etniczne. Polimorfizmy genetyczne (tj.,, różnice w sekwencjach DNA między osobnikami) są również zaliczane do tej grupy i mogą stanowić krytyczny czynnik dla niektórych chorób i typów leków. Ponadto, nie mogą być genetyczne różnice w samych chorób (np guzy, infekcje), które mogą wymagać różnych metod leczenia.
w przeciwieństwie do genetycznych czynników wewnętrznych, fizjologiczne i patologiczne czynniki wewnętrzne nie są podyktowane przez DNA, ale nadal są cechami indywidualnymi prowadzącymi do różnic w odpowiedzi na lek, które nie są uwarunkowane środowiskowo. Czynniki te obejmują wiek osoby, funkcje narządów (np.,, wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego) oraz chorób współistniejących.
wreszcie, wewnętrzne czynniki obejmują również cechy, na które mogą mieć wpływ zarówno genetyka, jak i fizjologia/patologia osoby, takie jak wzrost, masa ciała i wrażliwość na receptory.
czynniki zewnętrzne
podczas gdy czynniki wewnętrzne działają wewnątrz jednostki, czynniki zewnętrzne wywierają swój wpływ z zewnątrz (tj. są środowiskowe, kulturowe lub związane ze stylem życia). Czynniki zewnętrzne mogą mieć znaczny wpływ na zdrowie osoby i mogą wpływać na podejmowanie decyzji medycznych., Czynniki zewnętrzne jako kategoria może być dość szeroki, chociaż twórcy leków wydają się być najbardziej zaniepokojony podzbiór, który obejmuje diety, jednoczesne stosowanie leków i nawyki palenia.
interakcja między żywnością a lekami jest kluczowym problemem dla niektórych rodzajów leków, ponieważ niektóre produkty spożywcze mogą zmieniać farmakokinetykę (PK) niektórych leków w sposób, który może wpływać na bezpieczeństwo pacjenta i/lub skuteczność leku. Sok grejpfrutowy jest dobrze znanym przykładem żywności, która może wpływać na PK leku.,
Ponadto, ponieważ pacjenci często cierpią na więcej niż jedną chorobę, mogą przyjmować jednocześnie leki w leczeniu wielu chorób. Jest to ważne ze względu na potencjalne interakcje między lekami, w tym wpływ na ekspozycję na lek, Bezpieczeństwo i skuteczność. Dotyczy to nie tylko leków na receptę, ale także jeśli pacjent przyjmuje lek bez recepty (OTC) (np. przyjmowanie leków przeciwhistaminowych na przeziębienie może hamować metabolizm leku).
palenie może czasami wpływać na PK i / lub farmakodynamikę (PD) leków., Na przykład niektóre związki zawarte w dymie tytoniowym są silnymi induktorami enzymów metabolizujących leki i dlatego mogą zwiększać metabolizm niektórych leków (w tym kofeiny). Palenie może również wpływać na działanie leków i może zwiększać ryzyko dla bezpieczeństwa.
Przewidywanie wrażliwości leku na czynniki wewnętrzne i zewnętrzne
czynniki wewnętrzne i zewnętrzne mogą mieć znaczący wpływ na bezpieczeństwo i / lub skuteczność poszczególnych leków i chorób, podczas gdy inne pozostają w dużej mierze nienaruszone. Czy istnieje sposób, aby przewidzieć, czy twój lek może zostać dotknięty?,
wytyczne Międzynarodowej Rady harmonizacji (ICH) E5 podsumowują szereg właściwości, które sprawiają, że lek jest bardziej wrażliwy na wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych.,
- nieliniowe PK
- stroma krzywa PD (skuteczność i bezpieczeństwo)
- wąski zakres terapeutyczny
- wysoki metabolizm, zwłaszcza za pośrednictwem pojedynczej ścieżki
- metabolizm przez enzymy o znanych polimorfizmach genetycznych
- podawanie jako proleku
- duża zmienność międzyosobnicza w biodostępności
- niska biodostępność
- duże prawdopodobieństwo stosowania z wieloma jednocześnie stosowanymi lekami
rozważania dotyczące farmakokinetyki, farmakodynamiki i odpowiedzi na ekspozycję
najbardziej namacalną informacją dla każdego leku jest odpowiedź pacjenta na leczenie., Obejmuje to zarówno pożądane, jak i niepożądane skutki, które może powodować lek. Sposób, w jaki pacjenci reagują na różne dawki leku, jest rejestrowany w PK i relacji ekspozycja-odpowiedź dla określonego leku. Exposure-response bada zależność między dawką/stężeniem leku a odpowiedzią, która obejmuje punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.
w przypadku większości leków występuje wyraźna międzyosobnicza zmienność ekspozycji na lek po podaniu leku, która może być związana z czynnikami wewnętrznymi i zewnętrznymi. Obejmuje to nie tylko zmienność obserwowanych maksymalnych stężeń (tj.,, Cmax), ale także ekspozycja na lek w czasie(tj. pole pod krzywą stężenia w czasie lub AUC). Oznacza to, że gdy ten sam schemat dawkowania jest podawany licznym osobom w populacji, niektóre mogą mieć niskie stężenia i być mniej narażone na odpowiedź, podczas gdy inne mogą mieć wysokie stężenia i mogą być bardziej narażone na działanie niepożądane.
podobnie jak w przypadku PK, relacje między stężeniami we krwi a reakcją na PD (tj. zmianami fizjologicznymi spowodowanymi przez lek) mogą się różnić w zależności od osoby (lub populacji)., Na efekty PD często wpływają zarówno czynniki wewnętrzne, jak i zewnętrzne. Tak więc, nawet jeśli stężenia są podobne w grupie pacjentów, Bezpieczeństwo i skuteczność mogą się różnić ze względu na różnice w receptorach pacjentów lub w interakcjach między lekami na receptor.
ponieważ różnice w ekspozycji na lek i odpowiedzi mogą mieć poważne konsekwencje dla bezpieczeństwa i skuteczności leku, ważne jest, aby zrozumieć źródła zmienności PK/PD i wziąć pod uwagę te informacje przy formułowaniu zaleceń dotyczących dawkowania., Populacyjne PK i PK/PD modelowanie i symulacja są jednymi z najbardziej powszechnie akceptowanych i skutecznych metod zrozumienia tej zmienności i co to oznacza dla praktyki klinicznej. Działania te powinny rozpocząć się przed fazą 1 i być nadal aktualizowane w trakcie opracowywania leku.
podczas wczesnego opracowywania leków kryteria włączenia/wykluczenia są bardziej rygorystyczne, podczas gdy w fazie 3 kryteria włączenia / wykluczenia są zwykle luźniejsze., To rozluźnienie ma tendencję do zwiększania zmienności międzyosobniczej i zapewnia bogaty zestaw danych, w którym można ocenić wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych na PK leku i zależność ekspozycji od odpowiedzi. Informacje te mogą pomóc twórcom leków zrozumieć, czy dawka będzie odpowiednia w różnych subpopulacjach pacjentów.
rozważania nad projektem badania
ponieważ programy rozwoju leków stają się bardziej globalne, należy zwrócić szczególną uwagę na zmienność ekspozycji na leki i odpowiedzi wynikające z wewnętrznych i zewnętrznych czynników etnicznych., To prawda, czy Sponsor planuje multiregionalne badania kliniczne (MRCT) lub czy chcą złożyć do zatwierdzenia marketingowego w wielu krajach lub w jednym kraju, w którym występuje znaczna heterogeniczność etniczna(NP USA).,zakres w badaniach dawka-odpowiedź
wnioski
nie wszyscy ludzie reagują na ten sam lek w tej samej dawce z taką samą skutecznością i tolerancją., Czynniki wewnętrzne i zewnętrzne leżą u podstaw zmienności międzyosobniczej i populacyjnej i mogą mieć znaczący wpływ na PK, PD i zależność ekspozycja-odpowiedź. Ze względu na tę zmienność należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalny wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych, zwłaszcza gdy właściwości leku sprawiają, że wpływ ten jest bardziej prawdopodobny. W przypadku niektórych subpopulacji może być konieczne dostosowanie dawki lub nawet rozważenie alternatywnych metod leczenia w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej.,
Nuventra ma wieloletnie doświadczenie w pomaganiu naszym klientom w tworzeniu skutecznych strategii rozwoju leków w szerokim zakresie leków i obszarów terapeutycznych. Nuwentra wykorzystuje to doświadczenie i dogłębną wiedzę merytoryczną naszych konsultantów, aby zapewnić naszym klientom doradztwo, które jest specjalnie dostosowane do potrzeb każdego programu rozwoju. Ta wiedza obejmuje populację PK, PK/PD, modelowanie i symulację, projektowanie badań, sprawy regulacyjne i wiele innych.,
skontaktuj się z nami już dziś, aby dowiedzieć się, w jaki sposób Nuventra może pomóc ci zrozumieć wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych na twój produkt, a także implikacje dla ciągłego rozwoju i zatwierdzenia przez przepisy.
skontaktuj się z nami
Najważniejsze Referencje i dalsze informacje
- ich Informacje dotyczące dawki i odpowiedzi wspierające rejestrację leku E4. 1994.
- ich Czynniki etniczne w akceptowalności zagranicznych danych klinicznych E5 (R1). 1998.
- wytyczne FDA dla przemysłu., E5 – czynniki etniczne w akceptowalności zagranicznych danych klinicznych-pytania i odpowiedzi. 2006.
- wytyczne FDA dla przemysłu i pracowników FDA. Gromadzenie danych o rasie i pochodzeniu etnicznym w badaniach klinicznych wytyczne dla Pracowników Przemysłu i Administracji Żywności i Leków. 2016.
- ich Ogólne zasady planowania i projektowania Wieloregionalnych badań klinicznych. 2017.
Dodaj komentarz