β-laktamy

β-laktamy, obejmujące cefalosporyny, karbapenemy, penicyliny, monobaktamy i cefamycyny, są uważane za najbardziej udaną klasę antybiotyków odkrytych (Lewis, 2013). β-laktamy stanowią ważną część leczenia zaostrzeń płuc u pacjentów z mukowiscydozą. Ceftazydym, meropenem, flukloksacylina, piperacylina/taksobaktam i aztreonam są lekami β-laktamowymi powszechnie stosowanymi przez pacjentów z mukowiscydozą., β-laktamy mają bakteriobójczy sposób działania, który zakłóca syntezę ściany komórkowej, w szczególności końcowy etap usieciowania warstwy peptydoglikanu (Page, 2012; Tipper, 1979; Strominger and Tipper, 1965). β-laktamy wykazują szeroką aktywność przeciwko bakteriom gram-ujemnym i gram-dodatnim (Holten and Onusko, 2000). Odkryta w 1928 roku przez Alexandra Fleminga, w 1940 roku penicylina była pierwszym antybiotykiem produkowanym na dużą skalę i jest akredytowana za uratowanie milionów rannych podczas ii Wojny Światowej. jednak przed jej odkryciem pierwsza β-laktamaza została zidentyfikowana w 1940 roku w E., coli (Abraham and Chain, 1940), która w 1976 roku została zaatakowana przez pierwszy inhibitor β-laktamazy (kwas klawulanowy). Kwas klawulanowy wraz z amoksycyliną wchodzi obecnie w skład Augmentinu (Foulstone and Reading, 1982). Po pierwszej β-laktamazie pojawiło się wiele wyzwań dla sukcesu β-laktamów. Karbapenemazy, klasyfikowane jako klasa molekularna B (metalo-β-laktamazy), A lub D (karbapenemazy serynowe, znane również jako oksacylinazy) tworzą trzy z czterech znanych klas β-laktamaz (Miriagou et al., 2010). Żywiciel specyficznych karbapenemaz różni się w zależności od klasy., Metallo-β-laktamazy są rozpowszechniane głównie u P. aeruginosa, ale także Acinetobacter baumanii, Enterobaceriaceae i Klebsiella pneumonia (Queenan and Bush, 2007, Walsh, 2008). K. zapalenie płuc jest najczęstszym gospodarzem karbapenemów klasy A (Queenan and Bush, 2007), chociaż istnieją doniesienia o jego występowaniu w innych gatunkach, takich jak Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, gatunki Enterobacter i gatunki Pseudomonas (Queenan and Bush, 2007, Deshpande et al., 2006; Navon-Venezia et al., 2006; Villegas et al., 2007; Bennett et al., 2009). Oksacylinazy (Klasa D) są powszechne w A., baumanii (Queenan and Bush, 2007). Ostatnio pojawienie się New Delhi metallo-β-laktamazy-1 w 2008 roku, które od tego czasu rozprzestrzeniło się na całym świecie, przekształciło lekko patogenne bakterie w śmiertelne bakterie MDR (Rolain et al., 2010). Występowanie metalo-β-laktamaz u P. aeruginosa jest istotnym problemem klinicznym, biorąc pod uwagę znaczenie P. aeruginosa w zaostrzeniach CF płuc. Wytwarzający metalo-β-laktamazę P. aeruginosa wykazywał wzrost w ciągu ostatnich 10 lat i był zamieszany w posocznicę i zapalenie płuc (Kouda et al., 2009; Gutiérrez i in., 2007; Pitout et al.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). Β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBLs) stanowią kolejne wyzwanie w leczeniu zakażeń gram-ujemnych i są głównym źródłem zakażeń szpitalnych i społeczności nabytych (Pitout and Laupland, 2008). Głównie powstające w Enterobacteriaceae, takich jak E. coli i Klebsiella gatunków, ESBL mają kodowane plazmidem zdolność hydrolizowania pierścienia β-laktamowego oksy-imino-cefalosporyn (cefotaxime, ceftriaxone i ceftazidime) i monobaktamów (aztreonam; Bush and Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., Cefamycyny (cefoksytyna) i carabapenemy (imipenem i meropenem) zachowują swoją aktywność wobec bakterii wytwarzających ESBL. Co uspokajające, w niektórych przypadkach inhibitory β-laktamazy, takie jak kwas klawulanowy i tazobaktam, nadal mają zdolność hamowania ESBLs (Bush and Jacoby, 2010).

Bacteroides, Blautia, i Faecalibacterium gatunków wykazano, aby zwiększyć w badaniu czterech dorosłych po jednym leczeniu antybiotykiem z β-laktamów, takich jak ampicylina, amoksycylina, Cefazolina i sulbacteram (Perez-Cobas et al., 2013; Monreal et al., 2005)., Wykazano, że ten profil bakteryjny jest związany ze środkami bakteriobójczymi, ale nie bakteriostatycznymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Wzrost obserwowany u gatunków Bacteroides i Parabacteroides może być wyjaśniony obecnością wysokiego odsetka szczepów wytwarzających β-laktamazy obserwowanych w tych rodzajach. Ponadto wysoki poziom zidentyfikowanych genów cfiA sugeruje, że szczepy te działają jako zbiorniki dla genów oporności na antybiotyki i powszechne występowanie genu cepA, który jest odpowiedzialny za produkcję cefalosporynaz i penicylinaz (Nakano et al., 2011; Wybo i in., 2007). Morotomi i in., (2011) odnotowano również dominację rodzaju Enterococcus po jednokrotnym leczeniu antybiotykami β-laktamowymi. Adamsson i inni (1999) pokazują, że w porównaniu z leczeniem makrolidami (klarytromycyną), leczenie β-laktamem wykazało zmniejszony, choć nadal znaczący, ekologiczny wpływ na populacje beztlenowe i mniejsze pojawienie się szczepów opornych po leczeniu. Zmniejszone zakłócenia w populacjach beztlenowych odnotowano również przez Stark et al. (1993). Ponadto, Perez-Cobas et al., (2013) wykazały metaboliczne działanie β-laktamów w zmianie kwasów żółciowych, cholesterolu i hormonów przez bakterie jelitowe. Wykazały one większą ekspresję genów związanych z metabolizmem energetycznym podczas leczenia β-laktamem. Potwierdza to hipotezę, że długotrwałe stosowanie antybiotyków podważa mutualistyczne relacje gospodarz-mikrobo.