comme décrit ci-dessus, les différentes causes suggérées pour les FSG chez l’homme ciblent tous les podocytes. L’endommagement des podocytes conduit à l’effacement du processus du pied et éventuellement au détachement du GBM. Des adhérences se forment entre le GBM dénudé et la capsule de Bowman, et les cellules épithéliales pariétales (PEC) commencent à produire une matrice extracellulaire (ECM), ce qui provoque les lésions FSGS typiques ., Les modèles animaux utilisés pour étudier les FSG induisent tous des dommages aux podocytes et imitent ainsi les FSG humains.

modèle rénal rémanent

le modèle animal le plus fréquemment utilisé pour les SGF est le modèle rénal réduit ou rémanent chez le rat. Dans ce modèle, 4/6 ou 5/6 de la masse rénale est éliminé par résection chirurgicale d’un rein et ligature des branches de l’artère rénale ou des polectomies pour réduire un ou deux tiers de la masse rénale dans le rein controlatéral . La plupart des études utilisent le modèle d’ablation 5/6, car il induit une hypertension, des lésions rénales prononcées et des FSG., Le modèle de réduction de la masse rénale à 4/6 est utilisé comme variante plus douce car il n’induit pas d’hypertension, et seulement un dysfonctionnement rénal modéré et une glomérulosclérose .

pour compenser la perte de masse rénale, une croissance tubulaire et glomérulaire se produit. La croissance glomérulaire est obtenue à la fois par hyperplasie et hypertrophie. La croissance des podocytes est structurellement plus lente, car elle ne se produit que par hypertrophie. Par conséquent, la zone capillaire et la zone de filtration pour un seul podocyte sont considérablement agrandies., En conséquence, le filtrat ne peut pas être filtré dans l’espace urinaire assez rapidement, provoquant des blocages qui détournent le filtrat dans l’espace entre le corps du podocyte et les processus du pied. Ces changements inadaptés conduisent finalement à la destruction des cellules et des adhérences entre le GBM et la capsule de Bowman conduisant à la sclérose . En outre, les études utilisant des modèles de polectomie ne montrent qu’une hypertension modérée et un développement lent de la glomérulosclérose. Ceci contraste avec les modèles de ligature qui provoquent une hypertension plus prononcée., La présence d’hypertension et un développement rapide de la glomérulosclérose est causée par la régulation ascendante marquée des composants du système rénine angiotensine, à savoir Ang II, dans la zone enflammée Péri-infarctus dans les modèles de ligature, entraînant des changements structurels dans les podocytes . Le modèle rénal résiduel peut causer des dommages aux podocytes à la fois par hyperfiltration-hypertension et par la voie Ang II, similaire à ce qui est vu dans les FSG humains.

la plupart des souches de rats sont sensibles à l’induction de FSGS via le modèle rénal rémanent., Les rats de Munich-Wistar ont l’avantage d’avoir des glomérules de surface qui peuvent être utilisés pour la mesure directe des facteurs hémodynamiques. En revanche, la plupart des souches de souris, y compris C57BL/6, sont résistantes au développement de FSGS via le modèle rénal rémanent. Les souris 129Sv sont sensibles, mais la distribution anatomique des branches de l’artère rénale chez les souris rend difficile la réalisation d’une néphrectomie 5/6 reproductible .

Il semble également y avoir une différence entre les sexes dans la sensibilité aux GFS., Des études utilisant le modèle rénal rémanent chez des rats Munich-Wistar et Sprague–Dawley ont montré que les œstrogènes, principalement l’œstradiol, peuvent protéger contre le développement de FSGS .

des études utilisant le modèle rénal rémanent sont menées pour développer des stratégies de traitement préventif ainsi que pour mieux comprendre les pathologies sous-jacentes., En utilisant ce modèle, il a été constaté que l’inhibition de la synthèse du thromboxane , l’administration d’acide clofibrique (agent hypolipidémiant) , de troglitazone (agoniste gamma du récepteur activé par le proliférateur du peroxysome) et de Tranilast (agent antifibrotique) peuvent tous améliorer la glomérulosclérose progressive. Ces études-toutes ont utilisé des rats Sprague–Dawley de sexe masculin ou féminin et ont réduit la masse rénale via la technique de ligature de la branche de l’artère rénale., D’autres études montrent que l’absence de P21 fonctionnel(WAF1/CIP1) dans la souche de souris 129/Sv peut réduire la progression vers l’insuffisance rénale chronique et que les souris apolipoprotéines e knockout n’ont pas d’augmentation de la lésion rénale après néphrectomie sous-totale en présence d’hyperlipidémie , suggérant un rôle pour cette protéine dans le développement de FSG secondaires. Les deux études ont utilisé des polectomies pour induire le modèle rénal rémanent.,

le modèle rénal reste est limité dans ses capacités à imiter les FSG humains, car les dommages sont induits par une procédure aiguë, alors que dans les FSG humains, les dommages sont induits beaucoup plus lentement. Cependant, le modèle de rein restant peut être utilisé en combinaison avec d’autres modalités induisant FSGS, telles que des injections de puromycine ou d’hypertension induite. Ces modèles FSGS seront discutés dans les paragraphes suivants.

Rénale réduction de la masse due à une maladie systémique

la réduction de La masse rénale est un événement secondaire à certaines pathologies., Dans un certain nombre de modèles animaux, la diminution de la masse rénale est le résultat de lésions chroniques des vaisseaux glomérulaires dues à l’hypertension. Dans ces modèles, FSGS se développe de la même manière que dans le modèle de rein restant, où une diminution de la masse rénale conduit à la disponibilité d’un nombre réduit de glomérules pour filtrer la même quantité de sérum. Les Techniques d’étude de l’hypertension comprennent L’utilisation de rats sujets à L’hypertension de Sabra, qui sont des animaux sensibles au sel qui développent une hypertension lorsque le chow et l’eau du robinet sont chargés de NaCl à 8%., L’hypertension rénale peut en outre être causée par l’administration de noradrénaline (NE) ou D’Ang II. dans ce modèle, on utilise des rats Sprague – Dawley mâles qui reçoivent de L’NE et de L’Ang II par voie intraveineuse pendant 14 jours, tandis qu’un occluder vasculaire gonflable maintient la pression de perfusion rénale au rein gauche aux niveaux de référence et expose le rein droit à une pression de perfusion élevée . En outre, des modèles d’hyperlipidémie et d’obésité tels que les rats Zucker ont été étudiés ainsi que le vieillissement, le rat de Munich-Wistar Frömter déficient en néphron .,

en plus d’observer l’effet de l’hypertension sur le développement de la glomérulosclérose chez ces deux modèles animaux, les rats Zucker montrent que l’afflux précoce de macrophages glomérulaires précède la glomérulosclérose . Les rats vieillissants de Munich-Wistar montrent que la glomérulosclérose dépendante de l’âge est inversée après l’inhibition de l’endothéline-1. L’endothéline-1 semble avoir un effet inhibiteur sur l’activité du cycle cellulaire des podocytes et la dédifférenciation. Lors de l’administration d’un antagoniste de l’endothéline-1, les podocytes peuvent réintégrer le cycle cellulaire et se remettre d’une blessure antérieure et liée à l’âge .,

des lésions des vaisseaux glomérulaires peuvent également survenir en raison d’anticorps anti-phospholipides présents dans le lupus érythémateux disséminé (LED) qui occultent les vaisseaux glomérulaires et entraînent une inflammation chronique. On pense que cette inflammation chronique provoque une hypertension similaire à ce qui est décrit dans le modèle rénal rémanent utilisant la ligature. Les souris femelles NZBWF1 sont connues pour produire des titres élevés d’anticorps antinucléaires. Chez ces souris, le rein est protégé contre les dommages par le blocage du TNF-α .

ces modèles animaux sont tous de bonnes représentations des FSG secondaires chez l’homme., Malheureusement, les SGF secondaires ne représentent qu’une petite partie des SGF humains et le développement des SGF peut souvent être empêché et/ou retardé par le traitement de ces causes sous-jacentes.

induite par le médicament

L’Adriamycine, la puromycine et la streptozotocine sont les médicaments principalement utilisés pour induire les FSG. De plus, la littérature disponible décrit un petit nombre d’études menées avec la cyclosporine et l’hormone de croissance , qui ne seront pas discutées ici.

la plupart des souches de rats sont sensibles aux FSGS induits par l’adriamycine ou la puromycine., La plupart des souches de souris ne le sont pas, à l’exception des souris balb/c, qui sont sensibles aux FSG induits par l’adriamycine .

L’Adriamycine est connue comme un antibiotique oncolytique qui peut induire une protéinurie à partir de la deuxième perfusion, lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse chez le rat à 2 mg / kg dans un intervalle de 3 semaines. Après 16 Semaines, une glomérulosclérose segmentaire est observée avec une progression vers la glomérulosclérose globale et la fibrose tubulo-interstitielle à 24 semaines. En raison de l’augmentation des taux sériques d’urée, certains animaux ne survivront pas au-delà de 28 semaines., Lorsqu’elle est administrée en une seule dose intraveineuse de 5 mg / kg, l’adriamycine provoque une sclérose dans les 6 mois chez 50% des animaux . Les études qui seront discutées ont utilisé des rats mâles Munich-Wister et ont injecté une dose unique. Les doses données vont de 1,5 à 5 mg/kg chez le rat et de 10 à 15 mg/kg chez la souris . Il est important de tester la dose avant de mener des expériences car l’adriamycine a une petite gamme pharmaceutique, en dehors de laquelle elle devient toxique. De plus, des différences de lots peuvent être observées .

la Puromycine est un antibiotique qui inhibe la synthèse des protéines., La puromycine peut être administrée par injections intrapéritonéales multiples avec une administration initiale de 10 mg/kg suivie de 40 mg/kg toutes les 4 semaines ou en une seule dose intraveineuse de 50 mg/kg pour provoquer une néphrose induite par la puromycine aminonucléoside (PAN). Après l’injection, les rats montrent une phase néphrotique précoce culminant à 10 jours avec un processus complet de pied-effacement suivi d’une résolution apparente. Entre 10 et 13 Semaines, une protéinurie progressive de niveau inférieur se développe avec des lésions sclérotiques segmentaires précoces conduisant à une sclérose segmentaire bien définie à 18 Semaines .,

l’adriamycine et la puromycine sont fréquemment utilisées pour induire des FSG en raison de leurs forts effets dose–réponse . Ces médicaments sont souvent utilisés dans la même étude séparée en deux bras. Ces modèles ont été utilisés pour étudier l’analyse de micropuncture en série d’un seul néphron pendant le développement de la glomérulosclérose . Les études de traitement FSGS pour lesquelles des modèles animaux d’adriamycine et de puromycine sont utilisés montrent que la combinaison d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE-I) et d’inhibiteurs de L’ANG II n’a pas un meilleur effet que L’ACE-i seul ., En outre, ils montrent que le MAPK est essentiel pour les lésions podocytaires faisant du MAPK p38 une cible thérapeutique potentielle et que la vaccination avec L’ADN CCL2 protège contre les lésions rénales après les injections d’adriamycine . De nouveaux biomarqueurs possibles pour l’initiation et la sévérité des FSG, tels que la fibronectine et Rab-23 respectivement, ont également été étudiés dans ces modèles animaux. Les taux sériques de fibronectine peuvent montrer une augmentation légère mais significative 3 jours avant l’apparition de dépôts de fibronectine glomérulaire, ce qui en fait un biomarqueur non spécifique pour la prédisposition aux FSGS ., En cas de Rab-23, une voie de signalisation autocrine est observée dans les cellules mésangiales lors du développement de FSGS, ce qui conduit à des niveaux urinaires élevés de Rab-23 et supprime cette voie. Par conséquent, en tant que biomarqueur, les niveaux d’urine Rab-23 peuvent peut-être indiquer la gravité des FSGS .

Les deux médicaments causent des dommages toxiques directs aux podocytes, augmentent la perméabilité des cellules endothéliales glomérulaires pour les molécules plus grosses et réduisent la sélectivité de la charge glomérulaire, ce qui entraîne des lésions tubulo-interstitielles ., Étant donné que ces voies sont différentes de celles connues dans les FSG humains, la pertinence de ces modèles n’est pas claire.

la streptozotocine est un produit chimique naturel, toxique pour les cellules bêta du pancréas productrices d’insuline. Il peut être utilisé pour traiter les cancers des îlots de Langerhans et dans la recherche médicale pour induire le diabète chez les modèles animaux . La néphropathie diabétique induite dans ce modèle précède le développement de FSGS., L’injection intrapéritonéale de 40 mg/kg chez des hamsters mâles Syriens APA induit une hyperglycémie et une hyperlipidémie continues avec des taux élevés de glucose dans l’urine, ce qui entraîne une lipidose glomérulaire après 1 mois. Après 3 mois, FSGS avec expansion mésangiale est vu. Ceci est causé par une augmentation du matériau de type membrane basale, des gouttelettes lipidiques et des cellules de mousse. Surtout l’hyperlipidémie est cruciale dans ce développement car elle forme les gouttelettes lipidiques .,

des études utilisant une hyperglycémie induite par la streptozotocine chez des rats mâles de Munich Wistar montrent que la doxazine, un agent hypotenseur, réduit l’albuminurie de 80%, mais n’a pas d’effet sur l’expansion mésangiale ou la progression vers la glomérulosclérose. En revanche, un bon contrôle glycémique empêche les trois . L’altération de l’expression génique dans la phase précoce de la maladie rénale causée par l’hyperglycémie peut être critique chez ces animaux .,

induits par le Virus

Les modèles animaux induits par le Virus qui sont le plus souvent utilisés dans la recherche FSGS sont des modèles basés sur le VIH-1, dans lesquels les souris transgéniques expriment des gènes accessoires du VIH-1 tels que le Vpr . Ces souris transgéniques sont obtenues soit en transférant des ovules fécondés d’un hybride entre C57BL/6 et DBA / 2 avec Vpr et le promoteur du gène de la néphrine, soit en utilisant la lignée de souris Tg26 . En outre, des macaques rhésus infectés par le sivmacr71/17e, un virus de l’immunodéficience simienne tropique lymphocytaire cloné (Sivan), sont utilisés pour étudier les FSGS ., Comme mentionné ci-dessus, le virus peut infliger des dommages aux podocytes, soit par infection directe de ces cellules, soit par la libération de cytokines inflammatoires. En outre, le virus peut se transférer des cellules T infectées aux cellules épithéliales tubulaires via les synapses virales lors de l’adhésion cellulaire . Des études utilisant ce modèle animal ont démontré la protection et l’inversion de la glomérulosclérose par traitement avec la fluvastatine et L’inhibiteur de kinase cyclin-dépendant CYC202 respectivement.

Ces modèles animaux sont importants pour étudier le HIVAN puisque les cellules rénales humaines expriment également les gènes du VIH-1., Cependant, HIVAN est une cause secondaire de FSG et n’élargit pas notre connaissance des FSG primaires.

modèles de ciblage des podocytes de FSGS

puisque les podocytes ont été identifiés comme la principale cible cellulaire de FSGS, de nouveaux modèles animaux ont été développés. Les gènes codant pour des protéines spécifiques aux podocytes ont été ciblés pour obtenir des modèles de souris knockout pour les FSG. Mpv-17 Et α-actinine 4 étaient les gènes les plus fréquemment ciblés. Les souris déficientes en podocine seront discutées, ainsi que l’épuisement des podocytes par l’anticorps Thy-1.1 et la toxine diphtérique.,

l’inactivation du Mpv-17 par insertion rétrovirale entraîne un aplanissement du processus du pied et une protéinurie dans les 30 jours après l’accouchement, causée par une production excessive de radicaux oxygénés et une accumulation d’adduits de peroxydation lipidique. Après 9-12 mois, les souris succombent à une insuffisance rénale .

des études utilisant L’inactivation du Mpv-17 montrent une déplétion de l’ADN mitochondrial qui affecte la peau, l’oreille interne et les reins. Au début de FSGS, presque aucun ADN mitochondrial n’est laissé dans les cellules de la touffe glomérulaire .

le gène α-actinine 4 Code pour la production d’une protéine de réticulation de l’actine., Les mutations ponctuelles de ce gène provoquent une forme autosomique dominante de FSG humain. Il y a une réduction significative de l’ARNm et de la néphrine, un composant du diaphragme fendu. Le résultat est un cytosquelette d’actine rapidement dégradant et dérégulé (causé par l’α-actinine-4) et une détérioration du diaphragme de la fente (causée par la néphrine), conduisant au développement précoce de la protéinurie et de la FSGS . Dans les études avec des souris mutées En α-actinine 4, des échantillons sont utilisés pour la comparaison avec la forme autosomique dominante des FSG humains causée par la même mutation en α-actinine 4 .

La Podocine est codée par le gène NPHS2., Les Mutations de ce gène provoquent des formes familiales et sporadiques de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes et FSGS chez l’homme. Les souris knockout NPHS2 ne développent pas de FSGS, mais une sclérose mésangiale diffuse. Ces souris meurent dans les jours à semaines après la naissance d’une insuffisance rénale . Cependant, lorsque la podocine est inactivée chez des souris adultes à l’aide de la technologie Cre-loxP, il en résulte un syndrome néphritique et FSGS dans les 4 semaines. Ceci est suivi d’une glomérulosclérose diffuse et d’une lésion tubulo-interstitielle .

un modèle inductible pour FSGS a été généré en introduisant l’expression de L’antigène Thy-1.1 sur les podocytes., Tes-1.1 est pas exprimé sur les podocytes chez les souris normales. Le modèle de souris a été développé en injectant Thy-1.1 à la souris humaine chez les zygotes de souris Thy-1.2 CBA x c57bi. Après l’injection d’anticorps monoclonaux anti-Thy-1.1, les podocytes et les cellules épithéliales pariétales (CEP) sont endommagés, entraînant une hypertrophie des podocytes et une production de matrice extracellulaire par les CEP . L’albuminurie aiguë est induite en un jour et s’accompagne d’une glomérulosclérose focale en développement rapide au jour 21. Le Thy-1.,1 le modèle de souris transgénique est approprié pour étudier spécifiquement la relation entre la lésion podocytaire, l’albuminurie et le développement de FSGS, car il a été prouvé que dans ce modèle, la gravité de FSGS est corrélée à l’extension de la lésion podocytaire . Dans ce modèle, il a également été démontré que L’ACE-I est important pour prévenir le développement de FSG, éventuellement par le blocage de la prolifération des PEC .

L’induction de FSG chez des animaux transgéniques par injection de toxines spécifiques aux podocytes a également été réalisée par le développement de rats qui expriment les récepteurs de la toxine diphtérique humaine (hDTR) sur les podocytes., Des rats Fisher fertilisés ont reçu une injection de promoteur de podocine / hDTR pour développer ces souris transgéniques. Après avoir atteint l’âge adulte, les rats ont reçu une injection de toxine diphtérique (DT, 1 ml/10 g) provoquant une déplétion des podocytes qui transportent la DT dans leur cytoplasme en 7 jours. Lorsque 20% des podocytes sont perdus, l’expansion mésangiale et la protéinurie légère se développent sans perte de la fonction rénale, ce qui suggère qu’un mécanisme compensatoire est induit., Après épuisement de 40% des podocytes, la formation de synéchies, la protéinurie modérée et les lésions FSGS, y compris les adhérences GBM, la migration PEC et la formation D’ECM commencent à se développer. Lorsque plus de 40% des podocytes sont épuisés, la sclérose globale se développe .

Ces modèles affectent tous les podocytes, soit en ciblant les gènes existants et leurs protéines codantes, soit par la transfection de récepteurs spécifiques sur les podocytes, qui peuvent être spécifiquement ciblés. Les modèles utilisant des gènes existants couvrent moins de 8% des causes humaines de FSG., Les deux modèles d’appauvrissement des podocytes donnent des informations importantes sur la progression continue des FSG de manière dose-dépendante, mais ne traitent pas de la cause des FSG primaires.

facteurs de perméabilité circulante

des études chez l’Animal ont permis de prouver l’existence de facteurs de perméabilité circulante causaux pour les FSGS en montrant que les FSGS peuvent être induits chez le rat après injection de sérum de patients FSGS. Les deux études discutées ici ont utilisé des rats Sprague–Dawley qui ont été injectés avec du sérum de FSG éprouvé par biopsie chez des patients atteints de maladie primaire., Ces études montrent qu’une seule injection de sérum patient FSGS provoque une albuminurie et une protéinurie transitoires chez le rat et que, en particulier, le sérum de patients atteints de la variante FSGS qui s’effondre entraîne une rétraction de la touffe glomérulaire et des dommages aux podocytes .

à ce jour, il n’y a pas de consensus sur le facteur candidat que le « facteur FSGS” réel est ou où il est produit. Ces études soutiennent l’existence d’un facteur de perméabilité circulante, et ont le potentiel d’identifier ce « facteur induisant FSGS”.,

FSGS spontanément développés

dans la littérature, un seul modèle de souris FSGS spontanément développé a été publié. Des études utilisant ce modèle de souris FGS / Nga sont apparues entre 1991 et 2004. Le modèle murin a été établi après des croisements interstrain de progénitures CBA/Nga et RFM/Nga. La souche a spontanément développé des lésions FSGS à 3 mois et une glomérulosclérose sévère en un an. Les études de ce modèle murin ont révélé des dépôts denses dans le mésangium contenant IgA, IgM, C3 et l’antigène de l’enveloppe rétrovirale., L’élevage de ces animaux était possible jusqu’à 18 générations .

Une étude utilisant ce modèle de souris a montré que la greffe de moelle osseuse (BMT) de souris normales à des souris FSGS améliore les FSGS et que le BMT ou le transfert de cellules souches hématopoïétiques purifiées de souris FSGS à des souris normales induit des FSGS . Une étude a été menée pour localiser des loci de caractères quantitatifs (QTL) affectant l’indice de glomérulosclérose (GSI) chez ces souris. Deux QTL ont été trouvés sur les chromosomes 8 et 10. La présence de Gsi1 a augmenté le GSI tandis que la présence de Gsi2 a diminué le GSI .,

Actuellement, il ne reste que quelques embryons de ce modèle murin au Japon, mais aucune recherche active ne semble être effectuée (Tableau 1).

Tableau 1 Aperçu des modèles animaux discutés dans cette revue