à la lumière de l’évolution de la thérapie adjuvante dans le mélanome et du manque de bénéfice pour la survie du CLND, il devient important d’explorer les conséquences possibles de l’omission du CLND et de déterminer s’il est possible de stratifier les patients atteints de ganglions sentinelles positifs sur la base de l’information extraite de la biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles . Verver et coll., dans une analyse rétrospective de neuf centres de groupe de mélanome EORTC, a montré qu’une stratification adéquate des patients atteints de ganglions lymphatiques sentinelles était possible en fonction de la catégorie d’ulcération et de charge tumorale, 1 mm étant le seuil permettant de distinguer les patients à risque Faible/intermédiaire et élevé . En particulier, l’identification de patients à risque Faible, intermédiaire et élevé pourrait aider à choisir un traitement adjuvant dans la pratique clinique.,

à cette fin, l’efficacité thérapeutique du traitement adjuvant par IFN-α pour le traitement des patients atteints de mélanome cutané AJCC de stade II–III en termes de survie sans maladie et, dans une moindre mesure, D’OS a déjà été démontrée dans deux méta-analyses pivots ., Plus récemment, un certain nombre d’études ont étudié la thérapie adjuvante avec des traitements nouvellement introduits, et donc depuis 2011 le traitement du mélanome avancé ou métastatique a subi une sorte de révolution avec l’introduction, qui a également été récemment évaluée dans un cadre adjuvant dans un certain nombre d’essais cliniques randomisés (Tableau 2) .,

Tableau 2 Résumé des résultats cliniques rapportés dans les principaux essais d’adjuvant avec de nouveaux médicaments

Vemurafenib

l’essai brim8 de phase III, international, en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo a été évalué adjuvant vemurafenib monothérapie dans le mélanome . Au total, 498 patients atteints d’un mélanome de Stade IIC–IIIA–IIIB confirmé histologiquement ou d’un mélanome à mutation BRAFV600 de Stade IIIC qui avaient été complètement réséqués ont été assignés au hasard au vémurafénib oral adjuvant deux fois par jour ou au placebo pendant 52 semaines., Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie, qui a été évaluée séparément dans chaque cohorte. Le suivi médian était de 33,5 mois chez les patients atteints de Stade IIIC et de 30,8 mois chez ceux atteints de Stade IIC–IIIA–IIIB. Dans la première cohorte, la survie médiane sans maladie était de 23,1 mois (IC à 95% de 18,6 à 26,5) avec le vémurafénib et de 15,4 mois (IC à 95% de 11,1 à 35,9) avec le placebo (HR: 0,80; IC à 95% de 0,54 à 1,18; p = 0,26). Dans cette dernière cohorte (patients atteints d’une maladie de Stade IIC–IIIA–IIIB), la survie médiane sans maladie n’a pas été atteinte dans le groupe vemurafenib par rapport à 36,9 mois (IC à 95% 21.,4-non estimable) dans le groupe placebo (HR: 0,54; IC à 95% 0,37–0,78; p = 0,0010); cependant, la signification statistique n’a pas été atteinte en raison de la condition préalable hiérarchique pré-spécifiée pour l’analyse primaire de la survie sans maladie. De plus, la tendance particulière de la courbe de survie sans maladie dans le groupe vemurafenib, qui montre une augmentation de l’incidence des rechutes après un certain temps de traitement, suggère que les inhibiteurs du BRAF seuls peuvent ne pas être suffisants pour prévenir les rechutes., Ces résultats suggèrent que l’adjuvant vemurafenib peut ne pas être considéré comme un schéma thérapeutique optimal dans cette population de patients.

Dabrafenib + trametinib

dans l’essai randomisé de phase III combiné-AD, les patients atteints d’un mélanome de stade III de mutant brafv600 réséqué (IIIA avec des dépôts supérieurs à 1 mm, IIIB-IIIC) ont été assignés à 12 mois d’adjuvant dabrafenib + trametinib ou placebo . À un suivi médian de 2,8 ans, le taux estimé de survie sans rechute (SSR) à 3 ans était de 58% avec le traitement combiné contre 39% avec le groupe placebo (HR: 0,47, IC à 95% 0,39-0.,58; p & lt; div id= »7cf38368aa »> 0.001). Les taux D’OS à 3 ans étaient respectivement de 86% et de 77% (HR: 0,57; IC à 95% de 0,42 à 0,79; p = 0,0006), mais ce niveau d’amélioration n’a pas franchi la limite de l’analyse provisoire pré–spécifiée pour revendiquer une signification statistique (basé sur un seuil pré-spécifié de p = 0,000019). Les taux de survie sans métastases à distance et d’absence de rechute étaient également plus élevés avec le dabrafenib + trametinib par rapport au placebo.,

lors de la Réunion 2018 de L’American Society of Clinical Oncology (ASCO), les patients inclus dans L’essai COMBI-AD ont été ré-échelonnés selon le nouveau système AJCC 8th edition. Le bénéfice du dabrafenib + trametinib a été observé dans tous les sous-groupes de la 8e édition de L’AJCC chez les patients atteints d’un mélanome de stade III à haut risque réséqué, même s’il était moins évident et n’atteignait pas de signification statistique pour le stade IIIA.

Une analyse des biomarqueurs de L’essai COMBI-AD a été récemment présentée. Les altérations des gènes de la voie MAPK n’étaient pas corrélées avec les résultats, tandis que les signatures d’expression des gènes immunitaires (p. ex.,, IFN-γ) étaient fortement pronostiques dans les deux bras. Le fardeau mutationnel élevé de tumeur a ajouté la valeur pronostique positive à la signature d’IFN-γ dans le bras de placebo, alors que dans le bras de combinaison, il a identifié des patients avec le RFS plus long indépendamment du fardeau mutationnel de tumeur. Remarquablement, lors de cette analyse, le taux de récidive loco-régionale (sans implication à distance) avec le dabrafenib + trametinib était de 32% contre 43% avec le placebo. Les taux de récurrences à distance seulement étaient de 59% et de 51%, respectivement.

l’Ipilimumab

Eggermont et coll., a mené un essai de phase III pour évaluer l’adjuvant ipilimumab (10 mg/kg) chez des patients présentant une résection complète du mélanome de stade III . Les Patients ont été assignés au hasard à l’ipilimumab (n = 475) ou au placebo (n = 476) pendant une période allant jusqu’à 3 ans ou jusqu’à ce qu’une récidive de la maladie ou un niveau inacceptable d’effets toxiques se produise. À un suivi médian de 5,3 ans, le taux de RFS sur 5 ans (critère d’évaluation primaire) était de 40,8% avec l’ipilimumab et de 30,3% avec le groupe placebo (HR: 0,76, IC à 95% 0,64–0,89; p < 0,001). À 5 ans, les taux D’OS étaient respectivement de 65,4% et 54,4% (HR: 0,72, IC à 95,1% 0,58–0.,88; p = 0,001), et les taux de survie sans métastases à distance étaient respectivement de 48,3% et 38,9% (HR: 0,76, IC à 95,8% 0,64-0,92; p = 0,002). Des effets indésirables de Grade 3-4 ont été rapportés chez 54,1% des patients du groupe ipilimumab et chez 26,2% des patients affectés au placebo; des effets indésirables de grade 3-4 liés au système immunitaire sont survenus chez 41,6% des patients (mortels dans cinq cas, 1,1%) du groupe ipilimumab contre 2,7% des patients sous placebo., Les auteurs ont conclu que l’ipilimumab peut représenter un traitement adjuvant efficace pour le mélanome de stade III à risque élevé, bien que les taux élevés d’événements indésirables liés au système immunitaire avec l’ipilimumab puissent représenter une préoccupation.

Nivolumab

Dans un essai randomisé, en double aveugle, de phase III, Weber et al. évaluation de l’efficacité du nivolumab par rapport à l’ipilimumab, pour le traitement adjuvant chez les patients atteints d’un mélanome avancé réséqué ., Au total, 906 patients subissant une résection complète d’un mélanome de Stade IIIB, IIIC ou IV ont été affectés au nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines) ou à l’ipilimumab (10 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses puis toutes les 12 semaines), pour une période maximale de 1 an. En présence d’une récidive, les patients pourraient passer au pembrolizumab s’ils étaient randomisés dans le groupe placebo ou répéter le pembrolizumab (récidive plus de 6 mois après la fin du traitement). À un suivi minimum de 18 mois, le taux de RFS sur 12 mois est plus élevé avec nivolumab qu’avec ipilimumab (70,5% vs 60,8%; HR: 0,65; IC à 97,56% 0,51–0.,83, p & lt; div id= »7cf38368aa »> 0.001). Des effets indésirables liés au traitement de Grade 3-4 ont été rapportés chez 14,4% des patients traités par nivolumab et 45,9% des patients traités par ipilimumab, avec un taux d’arrêt plus faible pour les effets indésirables traités par nivolumab (9,7% vs 42,6%). Ces données ont montré que le traitement adjuvant par nivolumab chez les patients subissant une résection de mélanome de Stade IIIB, IIIC ou IV peut entraîner une RFS plus longue et un taux plus faible d’effets indésirables de grade 3-4 par rapport à l’adjuvant ipilimumab.,

Pembrolizumab

lors de La Réunion 2018 de la Society for Melanoma Research (SMR), les valeurs pronostiques et prédictives de la stadification AJCC-8 dans L’essai KEYNOTE-054 du pembrolizumab ont été présentées . Remarquablement, l’application de la classification AJCC-8 a permis d’identifier des sous-groupes avec un taux différent de RFS sur 1 an (stade IIIA : 92,6%; stade IIID : 42,1%), et donc le stade AJCC-8 semble être un facteur pronostique fort., Cependant, le bénéfice du pembrolizumab a été observé dans tous les sous-groupes AJCC-8 chez des patients atteints de mélanome de stade III à haut risque réséqué, ce qui suggère que la sous-stadification ne conserve aucune importance prédictive lors de l’administration d’un traitement adjuvant.