Wat zijn cytochroom P450 (CYP) enzymen?

de cytochroom P450 (CYP) enzymen zijn een proteïnesuperfamilie die betrokken is bij de synthese en het metabolisme van geneesmiddelen, toxinen en normale cellulaire componenten.

beeld door: yavyav /

de CYP-familie van enzymen is geïdentificeerd in veel organismen, waaronder dieren, planten, bacteriën en zelfs in enkele virussen., De naam “cytochroom P450” is afgeleid van verschillende kenmerken; ze zijn gebonden aan het membraan van cellen (cytos) en bevatten heme pigment (chroom en P).

wanneer deze eiwitten aan koolmonoxide worden gebonden, produceren ze een spectrum met een golflengte bij ongeveer 450 nm.

Hoe werken CYP-enzymen?

Er zijn zeven stadia van de CYP-katalytische cyclus:

• Ten eerste bindt het substraat zich aan het CYP-enzym, wat een conformationele verandering en een spin-state verandering van het heemijzer induceert.
• de tweede fase is de initiële reductiereactie van de heemgroep (Fe3+)., NAD (P)H brengt een elektron over naar heme via de elektronenoverdrachtketen, die Fe2 + vormt.
• dan bindt zuurstof zich aan de Fe2+ heme-groep en vormt Fe2+O2, die uiteindelijk Fe3+O2 wordt; een stabieler molecuul.
• de vierde fase is de tweede reductiereactie, die Fe3+O22-vormt.
• de O22-reageert vervolgens met twee protonen, waarbij de binding tussen de twee zuurstofmoleculen wordt verbroken en (FeO)3+wordt gevormd.
• het aan hem gebonden zuurstofatoom wordt vervolgens overgebracht naar het substraat.
• ten slotte komt het product vrij uit het enzym en keert de initiële enzymatische toestand terug.,

CYP-enzymen bij de mens

bij de mens worden CYP-enzymen voornamelijk aangetroffen in het endoplasmatisch reticulum en mitochondriën van levercellen. Deze membraangebonden proteã nen zijn betrokken bij het metabolisme van vele schadelijke substraten, zoals drugs en toxines.

CYP-enzymen zijn ook belangrijk bij de synthese van vele nuttige substraten, zoals steroïdhormonen (zoals oestrogeen en testosteron), vetzuren en sterolen (zoals cholesterol en galzuren).

tot nu toe zijn 57 verschillende CYP-genen in 18 eiwitfamilies geïdentificeerd in het menselijk genoom., Sommige van deze enzymen hebben hoogst specifieke doelstellingen, zoals aromatase, die slechts androgens richt om hen in oestrogenen om te zetten. Nochtans, hebben sommige CYP genen een brede waaier van functie.

CYP-enzymen in het geneesmiddelmetabolisme

een van de meest bestudeerde rollen van CYP-enzymen is hun betrokkenheid bij het geneesmiddelmetabolisme. Deze eiwitten controleren de snelheid waarmee geneesmiddelen worden afgebroken en de lengte van de tijd dat de geneesmiddelen in het lichaam aanwezig zijn.

een overactief CYP-enzym zal een geneesmiddel ineffectief maken en de patiënt zal geen voordeel ondervinden van het gebruik van het geneesmiddel., Nochtans, als deze enzymen niet actief genoeg zijn, kan het medicijn in het lichaam voor een verlengde duur blijven die tot giftigheid leiden.

van alle verschillende CYP-eiwitten die in het menselijk lichaam aanwezig zijn, zijn er zes betrokken bij het metabolisme van 90% van de geneesmiddelen. Deze eiwitten zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 en CYP3A5.De belangrijkste zijn CYP3A4 en CYP2D6.

genetische variaties die de CYP450-enzymactiviteit beïnvloeden

genetische variabiliteit binnen deze enzymen heeft grote invloed op de snelheid waarmee geneesmiddelen worden afgebroken., Bepaalde geneesmiddelen kunnen het enzym ook remmen of activeren of zelfs schadelijke drug-to-drug interacties en bijwerkingen veroorzaken.

bijvoorbeeld, ongeveer 1 op de 15 individuen kan een overreactieve respons hebben op bètablokkers als gevolg van genetische variatie.

niet-genetische factoren die de CYP450-enzymactiviteit beïnvloeden

naast genetische variabiliteit kunnen andere factoren de functie van deze enzymen beïnvloeden. Dieet is een voorbeeld., Grapefruitsap bevat een molecuul genaamd flavanol dat remmende effecten op het CYP-enzym heeft en het metabolisme van geneesmiddelen kan vertragen, wat leidt tot sterkere drugseffecten.

andere voedingsmiddelen die de CYP-enzymen activeren, zijn onder meer op houtskool gegrilde voedingsmiddelen en kruisbloemige groenten (bv. broccoli).

een andere, niet-voedingsfactor die de functie van deze enzymen beïnvloedt, is roken. Roken activeert CYP1A2, waardoor de snelheid waarmee geneesmiddelen worden gemetaboliseerd toeneemt.,

CYP-enzymen en gepersonaliseerde geneeskunde

Er wordt uitgebreid onderzoek uitgevoerd met CYP-enzymen op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde. Door de analyse van CYP450 genvariatie, kan een efficiënte drugdosis worden voorgeschreven, die de waarschijnlijkheid van succesvolle behandeling verhogen.

een voorbeeld van een gen dat is onderzocht als mogelijk doelwit voor gepersonaliseerde geneesmiddelen is het CYP2C9-gen, dat betrokken is bij het metabolisme van warfarine.

het eiwitproduct van dit gen regelt de hoeveelheid warfarine die elke patiënt nodig heeft., Daarom is voorgesteld dat door het identificeren van de specifieke genvariant die een patiënt bezit, geïnformeerde beslissingen met betrekking tot het doseren zouden kunnen worden gemaakt. Dit kan de mogelijkheid van interne bloedingen, een veel voorkomende en potentieel gevaarlijke bijwerking van warfarine, voorkomen.

verdere lezing

• alle metabole inhoud
• Wat is anabolisme?
• Wat is metabolisme?,
• Science of Metabolism
• Metabolism Key Biochemicals