The Brain before Birth: fMRI gebruiken om de geheimen van foetale Neurodevelopment | Environmental Health Perspectives | Vol. 126, Nr. 11

van autisme tot schizofrenie wordt lang gedacht dat veel hersenaandoeningen het gevolg zijn van problemen met de verbindingen tussen zenuwcellen in de hersenen.1 miljard draadachtige vezels doorkruisen het brein, en vormen labyrintische netwerken die berichten doorgeven tussen verschillende hersengebieden.2 wetenschappers noemen deze signalerende spaghetti het “connectoom” 1 en het vormt een blauwdruk van de biljoenen neurale verbindingen in de hersenen.,sommige onderzoekers veronderstellen dat deze verbindingen essentiële aspecten van persoonlijkheid, gedrag, cognitie en geheugen coderen. Zoals neurowetenschapper Sebastian Seung zijn boek Connectome uit 2012 ondertitelde, maakt onze neurale bedrading ons wie we zijn.3

in het afgelopen decennium hebben ontwikkelingen in een neuroimaging techniek genaamd functional magnetic resonance imaging (fMRI) onderzoekers een ongeëvenaarde kijk geboden op hoe deze verbindingen zich voor en kort na de geboorte vormen. Met deze vooruitgang, zijn ze ook begonnen om enkele van de handtekeningen van abnormale hersenontwikkeling te ontgrendelen.,

fMRI is niet perfect. De beelden die door de technologie worden gegenereerd moeten vaak worden gemanipuleerd om te corrigeren voor vervorming en om hersenscans op te schalen naar een consistente, vergelijkbare template. Beweging veroorzaakt problemen met data-analyse en interpretatie—en baby ‘ s en foetussen zijn notoir kronkelend tenzij ze in slaap of verdoofd zijn. Tot slot, technische problemen kunnen resulteren in artefacten die niet kunnen worden herkend als fouten.4

echter, fMRI heeft ook gezorgd voor een nieuw niveau van toegang tot de zich ontwikkelende hersenen., Daarnaast kan inzicht in de oorsprong van neurodevelopment—en waar de hersenfunctie verkeerd gaat—nieuwe inzichten opleveren over de impact van blootstelling aan omgevingsfactoren.5 De bevindingen zouden op een dag mogelijkheden kunnen bieden voor nieuwe neuroprotectieve strategieën.

de Zwarte Doos van de ontwikkeling van de hersenen

De ontwikkeling van de menselijke hersenen begint kort na de conceptie en gaat door tot in de vroege volwassenheid. De foetale hersenen begint te ontwikkelen tijdens de derde week van de zwangerschap., Neurale stamcellen beginnen te verdelen en te onderscheiden in neuronen en glia, de twee celtypes die de basis van het zenuwstelsel vormen.6

in de negende week verschijnen de hersenen als een kleine, gladde structuur. In de loop van de zwangerschap zal de structuur van de hersenen veranderen naarmate het groeit en begint de karakteristieke plooien te vormen die verschillende hersengebieden aanwijzen. Veranderingen in de hersenanatomie weerspiegelen dramatische veranderingen op cellulair niveau. Neuronen in de verschillende hersengebieden beginnen de chemische signalerende moleculen te produceren die communicatie tussen zenuwcellen mogelijk maken., De vezelbanen die de informatiesnelweg van de hersenen worden, vormen zich. De cellen die de neocortex zullen vormen—het deel van de hersenen dat zicht, geluid, ruimtelijk redeneren, bewust denken en taal coördineert-beginnen te communiceren.6

hoewel de basis van een functionerende hersenen prenataal is samengesteld, blijft de hersenfunctie zelf zich ontwikkelen na de geboorte, voornamelijk gedreven door zintuiglijke input. Het aantal neurale verbindingen exploderen in de eerste jaren van het leven—een fenomeen soms aangeduid als een synaptische “big bang.,”7 na de leeftijd van 2 jaar, neemt het aantal neurale verbindingen af. In een proces dat bekend staat als synaptische snoeien, organiseert de hersenen zijn connectoom om efficiënter te presteren, het verwijderen van inefficiënte verbindingen om de prestaties te maximaliseren.

een groot aantal dier-en epidemiologisch onderzoek wijst erop dat prenatale blootstelling aan schadelijke stimuli in de omgeving, zoals maternale stress of toxische stoffen, het ontwikkelingstraject van de foetale hersenen kan veranderen.8 tot voor kort was prenatale neuroontwikkeling echter een zwarte doos.,”We weten niet veel over wat er gebeurt in het foetale leven, omdat we niet de middelen hebben om de hersenontwikkeling in het foetale leven te meten,” zegt Robert Wright, een milieu-epidemioloog en kinderarts aan de Icahn School Of Medicine in Mount Sinai in New York. “Het kan zelfs verschillen van ontwikkeling, omdat de zintuiglijke input grotendeels biochemisch is en van moeder op kind wordt doorgegeven, in tegenstelling tot de directe ervaring van geluid, licht, temperatuur en beweging die een kind ervaart.,”

de ontwikkelende hersenen zijn afhankelijk van milieu-en endogene stimuli zoals deze om te helpen bepalen welke verbindingen moeten worden gesnoeid en welke niet. “Wanneer een neuron vuurt na een goed signaal, zijn de synaptische verbindingen gestold”, legt Wright uit. “Als de synaptische verbinding van een neuron zelden wordt afgevuurd, neemt het af en wordt het verwijderd.”

toxische blootstelling kan het vermogen van de hersenen beïnvloeden om belangrijke verbindingen van onbelangrijke te onderscheiden, waardoor de ontwikkeling van het connectoom wordt veranderd., Bijvoorbeeld, lood kan leiden tot neuronen om spontaan te vuren in de afwezigheid van een goed signaal, Wright zegt. “Door neuronale activiteit op ongepaste wijze te induceren, kan het normale traject van synaptische vorming en synaptische snoeien dat ten grondslag ligt aan de vorming van het connectoom veranderen,” legt hij uit. Uiteindelijk, kan dit type van interferentie tot de ontwikkeling van maladaptive hersenen signalerende netwerken leiden.

het ontwikkelen van instrumenten om de hersenen in Utero te bestuderen

De meeste kennis van de ontwikkeling van foetale hersenen komt voort uit het kijken naar dierlijke hersenen of het analyseren van menselijke postmortem monsters.,5 Dit onderzoek heeft inzichten opgeleverd over de ontwikkeling van de hersenstructuur, maar biedt weinig aanwijzingen over hoe functionele systemen worden georganiseerd.de vroegste onderzoeken naar de functie van de menselijke foetale hersenen dateren uit de jaren 1950. toen onderzoekers elektroden plaatsten op de buik van een zwangere vrouw en op de wanden van haar baarmoederhals tijdens de bevalling, konden ze elektrische impulsen detecteren die de activiteit van de foetale hersenen signaleerden.5 onderzoekers begonnen op te merken dat bepaalde patronen van elektrische activiteit werden geassocieerd met neurologische afwijkingen.,In de jaren negentig begonnen wetenschappers te experimenteren met fMRI om de verbindingen in verschillende gebieden in de hersenen in kaart te brengen.5 fMRI detecteert veranderingen in hersenactiviteit geassocieerd met veranderingen in de bloedstroom. Tijdens fMRI, voert de patiënt typisch een taak uit-kijkend naar beelden van gezichten of vinger tikken, bijvoorbeeld-terwijl de machine zijn of haar hersenen scant. Onderzoekers zoeken naar gebieden van de hersenen die oplichten tijdens de taak.,

op dat moment wisten neurowetenschappers dat er veel meer functioneel gebeurde dan met een stimulus of taak kon worden onderzocht, maar het was onduidelijk hoe deze functies het beste konden worden onderzocht. Toen, in 1995, maakte de toen afgestudeerde student Bharat Biswal een toevallige observatie: het brein produceert voortdurend signalen, zelfs als het niet bezig is met een taak.10 door fMRI te manipuleren om deze signalen van rusttoestand te meten, konden wetenschappers voor het eerst hersenactiviteit onderzoeken zonder dat de proefpersoon zelfs maar met een vinger hoefde te tikken.,

rusttoestand fMRI bood een meer genuanceerde blik op de snelwegen en interstates die verschillende hersengebieden met elkaar verbinden. Deze verbindingen vormen de basis van hoe verschillende gebieden van de hersenen met elkaar communiceren. Terwijl onderzoekers voorheen beperkt waren tot het bestuderen van de functie binnen een bepaald hersengebied, konden ze nu beginnen met het stellen van grote, netwerk-niveau vragen over de functie van de hersenen.7

in de zoektocht naar antwoorden over hoe en wanneer hersennetwerken ontstaan, wendden de onderzoekers zich tot premature zuigelingen.,11 bijna 10% van alle baby ‘ s wereldwijd worden te vroeg geboren, dat wil zeggen voor het einde van de 37e week van de zwangerschap.In vergelijking met voldragen baby ‘ s, hebben deze kinderen meer kans op het ontwikkelen van autisme spectrum stoornissen, aandacht tekort/hyperactiviteit stoornis, emotionele stoornissen, en neurologische afwijkingen.13 te vroeg geboren kinderen hebben ook meer kans op cognitieve problemen en problemen op school later.13 een groeiende hoeveelheid onderzoek suggereert dat deze cognitieve stoornissen kunnen worden veroorzaakt door storingen in de manier waarop de hersenen zijn bedraad voor of kort na de geboorte.,5

Christopher Smyser, een pediatrische neuroloog aan de Washington University in St. Louis, Missouri, gebruikte fMRI-beelden van premature babyhersenen om de prenatale ontwikkeling van het connectoom te bestuderen. In 2010 toonde hij aan dat baby ‘ s die al 26 weken werden geboren, onvolwassen vormen hadden van veel functionele hersennetwerken die bij volwassenen werden gezien.Deze eerste studies van Smyser en anderen toonden aan dat de communicatiekanalen van de hersenen aanwezig waren vóór de bevalling, zij het in een onvolgroeide toestand., Te vroeg geboren baby ‘ s boden onderzoekers de mogelijkheid om de ontwikkeling van neurale patronen die meestal plaatsvindt in de baarmoeder te bestuderen. Nochtans, vonden de onderzoekers het moeilijk om te weten of de patronen die zij in deze zuigelingen zagen de normale ontwikkeling van hersenencommunicatienetwerken weerspiegelden. Hoe zag functionele connectiviteit eruit in een gezonde zwangerschap?

beeldvorming van de foetale hersenen

taakgebaseerde fMRI was altijd een slechte optie geweest voor het bestuderen van kinderen die te jong waren om instructies te volgen. In de baarmoeder was het nog minder haalbaar., “Je kunt nooit weten wat een foetus van plan was, of hij een taak uitvoerde of in rust was”, zegt Veronika Schöpf, hoogleraar neuroimaging aan de Universiteit van Graz in Oostenrijk.in 2010 begon Schöpf fMRI in rusttoestand te gebruiken om de hersenen van foetussen te bestuderen. Uiteindelijk scande ze de hersenen van meer dan 100 foetussen in de baarmoeders van hun moeder.15 het was een lastige taak—te veel beweging van de kant van de foetus kon het beeld vervagen. Uiteindelijk had Schöpf functionele beelden verzameld van 16 gezonde foetussen in de 20ste tot 36ste zwangerschapsweek., Haar onderzoek was de eerste om aan te tonen dat rust-state netwerken aanwezig waren—en konden worden gedetecteerd—in een foetus.

ten tijde van deze studie was de chronologie voor het ontstaan van de functionele netwerken van de hersenen nog onbekend. Echter, in een 2014 follow-up studie van 32 gezonde foetussen, Schöpf et al. toonde hoe het connectoom zich tijdens de tweede helft van de zwangerschap ontwikkelde als korte – en lange-afstandsverbindingen tussen verschillende hersengebieden beginnen te vormen.16 ze vonden dat de ontwikkeling van die netwerkverbindingen pieken tussen ongeveer 27 en 30 weken.,

rond dezelfde tijd publiceerde Moriah Thomason, een pediatrische neurowetenschapper aan de New York University School Of Medicine, de eerste studie om leeftijdsgerelateerde veranderingen in foetale hersennetwerken aan te tonen. In een cohort van zwangere Detroit vrouwen, vond ze verschillen in functionele connectiviteit tussen 25 gezonde foetussen in het tweede versus het derde trimester.17 ze vond ook bewijs van gesynchroniseerde activiteit tussen spiegelgebieden in de twee hersenhelften., De studie toonde aan dat dit patroon van gecoördineerde activiteit sterker werd met elke passerende week van de zwangerschap.de vroege studies van Schöpf en Thomason boden het eerste bewijs over de timing van functionele ontwikkeling in de foetale hersenen. Zij toonden ook aan dat het rusten-staat fMRI een nuttig hulpmiddel in het identificeren en beter begrip van kritieke vensters van foetale neurodevelopment kan zijn. Met deze basis gelegd, onderzoekers nu gericht op het ophelderen van de oorsprong van neurologische ziekte.,

het ontwarren van de Pre-en postnatale omgeving

in studies bij te vroeg geboren zuigelingen die na de geboorte worden uitgevoerd, vinden onderzoekers het moeilijk om te weten of ontwikkelingsafwijkingen voortvloeien uit de te vroeg geboren geboorte zelf (bijvoorbeeld als gevolg van zuurstofgebrek) en de stress van daaropvolgende medische ingrepen, of dat deze afwijkingen het resultaat zijn van ziekteprocessen die in de baarmoeder zijn begonnen. Zonder dat stukje van de puzzel is het onmogelijk om vast te stellen of premature geboorte een symptoom is of een oorzaak van ontwikkelingsproblemen.,

hetzelfde kan worden gezegd voor de meeste studies naar blootstelling aan de omgeving in het begin van het leven. “Als je de prenatale omgeving niet los kunt koppelen van de postnatale omgeving, kun je niet bij het ontstaan van de ziekte komen,” zegt Thomason.

loodblootstelling is een voorbeeld. Foetale blootstelling aan lood is geassocieerd met cognitieve stoornissen in de kindertijd.8 echter, als lood aanwezig was in de omgeving van de moeder tijdens de zwangerschap, is het waarschijnlijk aanwezig in de omgeving van het kind, ook (op voorwaarde dat de moeder en het kind samen wonen in het huis waar ze woonde tijdens de zwangerschap)., Daarom is het moeilijk te bepalen of een negatieve cognitieve uitkomst een gevolg is van iets dat gebeurde in het foetale leven of wanneer het kind 1 of 2 jaar oud was. “Vaststellen wanneer het effect begon kan een aanwijzing zijn om te begrijpen of het kritieke venster foetaal leven of later in het leven is,” zegt Wright.

in het geval van te vroeg geboren baby ’s zouden onderzoekers idealiter de hersenen van te vroeg geboren baby’ s vóór de geboorte analyseren, maar het is vaak moeilijk te bepalen welke baby ‘ s vroeg geboren zullen worden., Echter, Thomason is erin geslaagd om precies dat te doen door het bestuderen van een subset van haar cohort van zwangere Detroit vrouwen die ging voortijdig te leveren. In 2017 presenteerde Thomason het eerste directe bewijs dat te vroeg geboren baby ‘ s voor de geboorte anders kunnen worden bedraad.18 de fMRI beelden gegenereerd tijdens de zwangerschap suggereerden een verschil tussen de hersenen van te vroeg geboren versus voldragen baby ‘ s: een gebied aan de linkerkant van de hersenen dat later een taal-processing gebied vormde had zwakkere verbindingen met andere hersengebieden in foetussen die te vroeg geboren zouden worden in vergelijking met foetussen gedragen tot voldragen.,

belangrijk is dat de resultaten klein waren—slechts 14 premature zwangerschappen en 18 voldragen zwangerschappen—en de medische relevantie van de bevindingen is nog niet duidelijk. Lange termijn studies zijn nodig om te bepalen of verschillen gedetecteerd in utero cognitieve stoornissen later in het leven voorspellen, volgens Thomason.de oudste kinderen in Thomason ‘ s Detroit cohort hebben nu de schoolleeftijd bereikt. Ze werkt aan het koppelen van patronen van vroege hersenactiviteit aan gedragsuitkomsten in de kindertijd, waaronder spraak, motoriek en cognitie., Als kaarten van functionele connectiviteit in de foetale hersenen later in het leven gezondheidsresultaten blijken te voorspellen, zullen de bevindingen ons dichter bij het begrijpen van de oorsprong van neurologische ontwikkelingsproblemen brengen.

voor Thomason gaat haar onderzoek echter evenzeer over het vinden van de veranderbare condities in een omgeving die het ontwikkelingstraject van een kind kunnen veranderen als over het begrijpen van het ontstaan van de ziekte. Tijdens huisbezoeken heeft ze informatie verzameld over de omgeving van elk kind., “Foetale hersenactiviteit kan een bepaalde uitkomst voorspellen, maar welke andere omgevingsfactoren bufferen of verergeren prenatale risicofactoren?”vraagt ze.

verbanden tussen milieu en gezondheid

andere onderzoekers zijn het erover eens dat handelen op milieurisicofactoren de sleutel kan zijn tot het ontwikkelen van effectieve neurogedragsinterventies.4 voor premature baby ‘ s kunnen interventies bestaan uit het veranderen van de ziekenhuisomgeving, zegt Annemarie Stroustrup, een neonatoloog aan het Mount Sinai Hospital in New York.,

“de neonatale intensive care unit is niet ontworpen voor de veiligheid van de gezondheid op het milieu,” zegt Stroustrup. Te vroeg geboren baby ‘ s worden geconfronteerd met een groot aantal onbekende stressoren in de NICU—van fel licht en luide geluiden tot stressvolle interventies en potentieel giftige chemicaliën.19 plastic medische apparatuur kan bijvoorbeeld hormoonverstorende chemicaliën bevatten, zoals ftalaten of fenolen, en oplossingen voor intraveneuze voeding kunnen hoge niveaus van neurotoxische metalen bevatten, zoals aluminium., Hoewel dergelijke blootstellingen grotendeels of geheel aanvaardbaar kunnen zijn voor oudere patiënten, wordt de toxiciteit ervan versterkt bij de te vroeg geboren zuigeling.20

Stroustrup leidt een studie om de effecten op de ontwikkeling van Nicu-blootstellingen te onderzoeken.11 ze is van plan om het gebruik van neuroimaging op te nemen om neuroontwikkeling te beoordelen bij premature baby ‘ s Onder NICU-zorg en vervolgens de vroege hersenconnectiviteit te vergelijken met metingen van blootstelling en gedrag bij kinderen., “Als blijkt dat sommige morbiditeiten gerelateerd zijn aan blootstelling aan omgevingsfactoren in de NICU, kan die informatie worden gebruikt om de NICU-omgeving te verbeteren”, zegt ze.

de hersenen zijn plastic, vooral tijdens de kindertijd. Dat betekent dat het in staat is om zijn neurale verbindingen te organiseren in reactie op zijn omgeving—inclusief zowel positieve als negatieve invloeden. Hoewel blootstelling aan giftige stoffen een negatieve invloed kan hebben, kunnen andere positieve invloeden helpen om veerkracht op te bouwen en de negatieve effecten te beperken, zegt Wright.,

“Het is een misvatting dat als je wordt blootgesteld aan een bepaalde chemische stof, je voorbestemd bent om een beschadigde hersenen te krijgen,” zegt hij. “Negatieve resultaten zijn geenszins het lot. Positieve invloeden kunnen de hersenen remold.”