Na het dienen als militair gouverneur van Yucatan, Santa Anna gepensioneerde aan het maatschappelijk leven en werd gouverneur van Vera Cruz., In 1829 versloeg hij de Spaanse invasie in Tampico en kwam uit de campagne als een nationale held. In de loop van deze campagne toonde hij een aantal van zijn karakteristieke militaire sterke en zwakke punten; hij was in staat om een leger snel en met zeer beperkte middelen samen te trekken, maar hij combineerde ook uitgebreide planning met slordigheid en verkeerde uitvoering. Hij kwam drie jaar later in opstand tegen de regering en werd in 1833 verkozen tot president van Mexico als liberaal, maar in 1834 verklaarde hij dat Mexico niet klaar was voor democratie en zich ontpopte als een autocratisch Centralist., Toen de liberalen van Zacatecas zijn gezag trotseerden en een poging deden om hun milities in 1835 te verminderen, zette Santa Anna zich in om hen te verpletteren en volgde hij zijn overwinning op het slagveld op met een harde campagne van repressie. In December 1835 arriveerde hij in San Luis Potosí om een leger te organiseren om de opstand in Texas te verpletteren. In 1836 marcheerde hij naar het noorden met zijn troepen om zijn controversiële rol te spelen in de Texas Revolution. Na zijn gevangenneming door het leger van Sam Houston, werd hij naar Washington, D. C. gestuurd, vanwaar hij terugkeerde naar Mexico., Hij trok zich een tijdje terug op zijn landgoederen in Manga de Clavo, waarna hij zich aansloot bij de verdediging van Mexico tegen de Fransen in December 1838 tijdens de zogenaamde “Banketbakkersoorlog”.”Hij verloor een been in de strijd en herwon zijn populariteit. Hij was waarnemend president in 1839, hielp de regering van Anastasio Bustamante omver te werpen in 1841, en was dictator van 1841 tot 1845. Excessen leidden tot zijn omverwerping en ballingschap naar Havana.

aan het begin van de Mexicaanse Oorlog begon Santa Anna onderhandelingen met president James K. Polk., Hij bood de mogelijkheid van een onderhandelde schikking aan de Verenigde Staten en werd toegestaan om Mexico binnen te komen door de Amerikaanse blokkade. Eenmaal in het land verzamelde hij verzet tegen de buitenlandse indringers. Als commandant in de noordelijke veldtocht verloor hij de slag bij Buena Vista in februari 1847, keerde terug naar Mexico-Stad, reorganiseerde de gedemoraliseerde regering en keerde naar het Oosten om te worden verslagen door Winfield S. Scott ‘ s troepen bij Cerro Gordo. De geheime onderhandelingen met Scott mislukten en toen Mexico-stad werd ingenomen, trok Santa Anna zich terug in ballingschap., In 1853 werd hij teruggeroepen door de centralisten, maar opnieuw draaide de macht zijn hoofd. Om de kosten te dekken verkocht hij de Mesilla Valley aan de Verenigde Staten als de Gadsden Purchase en werd in 1855 door de liberalen omvergeworpen en verbannen.

elf jaar lang maakte hij plannen om terug te keren naar Mexico, samen met de Fransen en Maximiliaan. Na een bezoek van de Amerikaanse minister van Buitenlandse Zaken, W. H., Seward investeerde het grootste deel van zijn eigendom in een schip dat hij naar New York zeilde om de kern te worden van een geplande invasie van de Verenigde Staten. Teleurgesteld in zijn inspanningen ging hij naar Mexico, werd gearresteerd aan de kust en keerde terug naar ballingschap. Van 1867 tot 1874 woonde hij in Cuba, de Dominicaanse Republiek en Nassau. In die tijd verliet hij uiteindelijk de politiek en schreef hij zijn memoires. In 1874 mocht hij terugkeren naar Mexico-stad, waar hij tot zijn dood op 21 juni 1876 in obscuriteit leefde. Hij werd begraven op Tepeyac Cemetery, nabij Guadalupe Hidalgo., Santa Anna was twee keer getrouwd, met Inés García in 1825, en een paar maanden na de dood van zijn eerste vrouw in 1844, met María Dolores de Tosta, die hem overleefde.