reumatische aandoeningen ontwikkeld na hepatitis B vaccinatie

Abstract

Objective. Om een overzicht te krijgen van reumatische aandoeningen die optreden na hepatitis B vaccinatie.

methoden. Er werd een vragenlijst gestuurd naar reumatologische afdelingen in negen Franse ziekenhuizen. Criteria voor deelname waren reumatische klachten van 1 week of langer, optreden gedurende de 2 maanden na hepatitis B vaccinatie, geen eerder gediagnosticeerde reumatische ziekte en geen andere verklaring voor de klachten.

resultaten., Er werden 22 patiënten opgenomen. De waargenomen aandoeningen waren als volgt: reumatoïde artritis bij zes patiënten; exacerbatie van een eerder niet gediagnosticeerde systemische lupus erythematosus bij twee patiënten; post-vaccinale artritis bij vijf patiënten; polyarthralgie-myalgie bij vier patiënten; vermoede of biopsie–aangetoonde vasculitis bij drie patiënten; Diversen bij twee.

conclusies. Hepatitis B-vaccin kan worden gevolgd door verschillende reumatische aandoeningen en kan leiden tot het ontstaan van onderliggende inflammatoire of auto-immuunreumatische aandoeningen., Een causaal verband tussen hepatitis B vaccinatie en de waargenomen reumatische manifestaties kan echter niet gemakkelijk worden vastgesteld. Verdere epidemiologische studies zijn nodig om vast te stellen of hepatitis B vaccinatie al dan niet gepaard gaat met een hogere incidentie van reumatische aandoeningen dan normaal.

Hepatitis-B-vaccin werd aanvankelijk aanbevolen voor volwassenen of kinderen met een hoog risico op hepatitis-B-infectie (HBV)., Omdat vaccinatieprogramma ‘ s echter niet effectief waren in het verminderen van de incidentie van HBV-infectie, werden immunisatiestrategieën ontwikkeld, waaronder universele immunisatie van zuigelingen . Zowel plasma-afgeleide als recombinant hepatitis B vaccins zijn veilig toe te dienen aan volwassenen en kinderen. De bijwerkingen zijn gewoonlijk gering, waaronder hoofdpijn, pijn op de injectieplaats, vermoeidheid, koorts, artralgie . Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 24-48 uur. ernstige bijwerkingen komen zelden voor ., Echter, de medische en publieke belangstelling voor de veiligheid van hepatitis B vaccinatie werd onlangs verhoogd door medische tijdschriften en berichten in de media over bijwerkingen. Sommige auteurs hebben gevallen beschreven van verschillende ziekten die optreden na hepatitis B vaccinatie, zoals occlusie van de centrale retinale ader, uveïtis , lichen ruber planus , erythema multiforme , nefrotisch syndroom , acute cerebellaire ataxie, demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel en myelitis transversa . Enkele gevallen van reumatologische manifestaties zijn gemeld ., Het is echter moeilijk om te weten of er een toevallige of een causaal verband is tussen immunisatie en de waargenomen manifestaties. Dit artikel rapporteert onze ervaring met een grotere reeks van 22 patiënten. Het doel van ons werk was niet om te beoordelen of hepatitis B immunisatie al dan niet gepaard gaat met een hogere incidentie van reumatische aandoeningen dan normaal, maar om een overzicht te krijgen van gewrichtsproblemen die kunnen optreden na een dergelijke vaccinatie. Sommige aspecten van een enkele zaak zijn eerder gepubliceerd als een case report . Deze opmerking is echter in de reeks opgenomen.,

methoden

in 1997 werd een vragenlijst over reumatische klachten na vaccinatie tegen hepatitis B toegezonden aan de reumatologische afdelingen van de ziekenhuizen in Besançon, Bourg En Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne en Straatsburg (Frankrijk). Criteria voor deelname waren reumatische klachten van 1 week of langer, het optreden van de klachten gedurende de 2 maanden na hepatitis B vaccinatie, geen eerder gediagnosticeerde reumatische ziekte en geen andere verklaring voor het optreden van klachten., De deelnemende ziekenhuizen kregen geen indicatie van de periode van belangstelling. De klinische en laboratoriumgegevens van alle patiënten werden retrospectief verzameld en geanalyseerd.

resultaten

tweeëntwintig patiënten werden geïncludeerd. Er waren drie mannetjes en 19 vrouwtjes, gemiddelde leeftijd 31,5±12,4 jaar (spreiding 15-53 jaar). Alle patiënten kregen recombinant hepatitis B-vaccin tussen 1992 en 1997. Twee van hen kregen verschillende vaccins (hepatitis A en hepatitis B voor de ene patiënt; hepatitis B, rubeola en tyfus voor de andere)., Van de 22 gevallen ontwikkelden acht symptomen na de eerste vaccindosis, vijf na de tweede dosis, drie na de derde dosis (1 maand tussen twee injecties) en zes na een herhalingsinjectie. De laatste zes patiënten hadden na de vorige injecties geen klachten over bijwerkingen. Bij 10 patiënten werd de volgende vaccinatie tegen hepatitis B uitgevoerd, ondanks de klachten. De klachten verergerden in acht gevallen en werden in één geval niet gewijzigd (de effecten van de nieuwe injectie zijn onbekend voor de laatste patiënt)., Het tijdsinterval tussen de vaccinatie en het optreden van klachten was ≤1 week voor negen patiënten, tussen 1 week en 1 maand voor 10 patiënten en 2 maanden voor 3 patiënten. Als gevolg van de retrospectieve analyse werden de laboratoriumonderzoeken voor differentiële diagnose uitgevoerd volgens de klachten en waren niet voor alle patiënten hetzelfde. Met name werden niet in alle gevallen uitgebreide serologische tests uitgevoerd. Tabel 1 geeft een overzicht van de gevallen.,

reumatoïde artritis (RA)

zes vrouwen ontwikkelden een inflammatoire polyartritis die voldeed aan de ara-criteria van 1987 voor de diagnose van RA. Zij hadden 1, 2, 3, 10, 18 en 20 dagen vóór het optreden van de symptomen immunisatie ontvangen. Allen kregen een nieuwe injectie. De symptomen verergerden in vier gevallen en werden in één geval niet gewijzigd (de effecten van de volgende injectie waren onbekend voor de laatste patiënt). De follow-up is nu 6, 5, 3 en 2 jaar, en 20 en 6 maanden, respectievelijk. De genegenheid blijft bestaan., Tijdens de follow-up werden alle patiënten behandeld met ten minste één disease-modifying anti-rheumatisch geneesmiddel (DMARD), inclusief methotrexaat voor vier patiënten. Gewrichtse erosies traden op bij drie van de vijf patiënten die werden opgevolgd voor >1 jaar.

systemische lupus erythematosus (SLE)

twee vrouwen ontwikkelden exacerbatie van SLE. De eerste patiënt presenteerde een artritis van de rechter enkel die 1 week na immunisatie optreedt. Het aantal bloedcellen vertoonde matige neutropenie (1800) en lymfopenie (1300)., De tests voor antinucleaire antilichamen (ANA) op Hep-2 cellen (1:640) en voor anti-SSA antilichamen waren positief. Ze had geen anti-double-stranded (ds) DNA. De tweede patiënt vertoonde trombocytopenische purpura die 1 maand na de derde injectie van de vaccinreeks optrad. De tests voor ANA (1: 1280), anti-dsDNA, anticardiolipine en anti-SSA antilichamen waren positief. Bij beide patiënten was de genegenheid waarschijnlijk aanwezig vóór de vaccinatie: de eerste had een geschiedenis van 4 jaar van fotosensitiviteit; de tweede had een geschiedenis van 2 jaar van migratie polyarthralgie.,

`post-vaccinale’ artritis

vijf vrouwen ontwikkelden’ post-vaccinale ‘ artritis. De verdeling van artritis was heterogeen: symmetrische polyartritis bij de eerste patiënt, rechter en linker metacarpofalangeale gewrichten bij de tweede patiënt, monoartritis van de knie bij de derde patiënt, en asymmetrische migratie oligoartritis overheersend in de onderste ledematen bij de laatste twee patiënten. In drie gevallen werd een nieuwe vaccininjectie uitgevoerd, wat in alle gevallen leidde tot verergering van de klachten. Alle patiënten werden behandeld met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s)., Voor twee van hen waren de klachten volledig teruggelopen. Bij een derde patiënt namen de klachten af onder NSAID ‘ s, maar ze klaagde nog steeds over matige artralgie na 3 maanden therapie. Voor de twee andere patiënten bleken klassieke NSAID ‘ s niet effectief en werden ze stopgezet. Voor het eerste resulteerde behandeling met prednison (1 mg/kg/dag) in een dramatische verbetering. Gedurende de volgende 6 maanden werd de dosis prednison progressief verlaagd. Op dat moment werd de behandeling gestaakt. Geen terugkerende aanval deed zich voor tijdens de follow-up (3 jaar)., Voor de laatste patiënt resulteerde behandeling met fenylbutazon in enige verbetering, maar de artritis hield 5 maanden aan. Op dit moment, 15 maanden na de initiatie van fenylbutazon, klaagt ze over artralgie, maar de artritis is achteruitgegaan. Bijgevolg was een kenmerkend resultaat bij al deze patiënten dat de artritis regressie, hoewel sommige bleven met artralgie.

artralgie, myalgie

vier patiënten leden aan polyarthralgie en myalgie, en drie van hen leden aan vermoeidheid., De klachten hielden 2 maanden aan bij de eerste patiënt en 1 jaar bij de tweede, en verdwenen daarna. Bij de derde patiënt houden de klachten al 3 maanden aan, maar verbeteren ze nu. Bij de laatste patiënt hielden de klachten 13 maanden aan. De patiënt verloor vervolgens de follow-up.

vermoede of bewezen vasculitis

Eén patiënt ontwikkelde een biopsie-aangetoonde vasculitis, en twee anderen ontwikkelden manifestaties die vasculitis suggereren, maar er werd geen biopsie uitgevoerd ter bevestiging., De klinische manifestaties waren: polyartritis, pijn in de cervicale kolom, myalgie, huiduitslag met vesikel (leukocytoclastische vasculitis bij huidbiopsie), lage koorts (38°C) voor één patiënt; polyartritis, buikpijn, urticaria, lage koorts (37,8°C) voor een andere patiënt; pijn in de cervicale kolom en mentale zenuwneuropathie, gevolgd door lage rugpijn, artralgie en paresthesieën van de onderste ledematen voor de laatste patiënt. De klachten namen snel af onder NSAID ‘ s (twee patiënten) of spontaan (één patiënt).,

Diversen

een 43-jarige man ontwikkelde koorts (38°C), erythema nodosum en oligoartritis van de inferieure ledematen. Hij werd behandeld met NSAID ‘ s. De klachten werden binnen 1 maand ingetrokken.

een 53-jarige man klaagde over migratie-inflammatoire polyarthralgie, talalgie en het gevoel van droge ogen en mond. Hij werd doorverwezen naar een oogarts, die het sicca-syndroom (Rose Bengal test) demonstreerde, en met succes werd behandeld met NSAID ‘ s. Vier maanden later was hij gezond, met aanhoudende matige artralgie. Met name het gevoel van droge ogen en mond was afgenomen., Helaas werd hij niet doorverwezen naar een oogarts op dit moment, en werd vervolgens verloren aan follow-up.

discussie

reumatische aandoeningen beschreven na hepatitis B-immunisatie

sommige waarnemingen suggereren dat hepatitis B-vaccin kan worden gevolgd door verschillende reumatische aandoeningen. Deze voorwaarden kunnen in twee groepen worden samengesteld: voorbijgaande voorwaarden, zoals vasculitis, post-vaccinal artritis, erythema nodosum; en begin of terugval van reumatische (RA, lupus erythematosus, spondyloarthropathies, enz.) of niet-reumatische (multiple sclerose, enz.) chronische ziekten.,

ten minste 20 gevallen van patiënten die voldoen aan de ara-criteria van 1987 voor de diagnose van RA zijn beschreven (inclusief de onze) . De patiënten waren vijf mannen en 15 vrouwen in de leeftijd van 20 tot 58 jaar. De symptomen traden binnen 1-30 dagen na de vaccinatie op. Ondanks de artritis kregen negen patiënten een nieuwe vaccininjectie. De artritis verergerde in zes en was onveranderd in één. De effecten van de nieuwe injectie zijn bij de andere twee niet bekend. De testen voor reumatoïde factor (RF) waren positief bij 10 van de 13 patiënten., HLA-testen toonden de aanwezigheid van DR1-en/of DR4-antigeen aan bij 14 van de 16 patiënten. Tijdens de evolutie hadden ten minste 12 patiënten DMARD ‘ s nodig, en bij 10 patiënten traden gewrichtse erosies of periarticulaire osteoporose op (gegevens niet bekend voor sommige patiënten). Deze gegevens suggereren dat er blijkbaar geen verschil is tussen gevallen van RA na hepatitis B vaccinatie en andere RA. Dit is in overeenstemming met de resultaten van Harrison et al., , die suggereerde dat patiënten die inflammatoire polyartritis ontwikkelen, vooral RA, na verschillende immunisaties (tetanustoxoïd, influenzavaccin en diversen) klinisch niet te onderscheiden zijn van andere patiënten met inflammatoire polyartritis.

Er zijn enkele gevallen beschreven van het begin of de reactivering van SLE na vaccinatie tegen hepatitis B . De symptomen traden op binnen 5 dagen-1 maand na de immunisatie. Twee patiënten hadden een lupus nefritis (geassocieerd bij één met koorts en artralgie), één patiënt had pericarditis, één patiënt had trombocytopenische purpura., Voor alle patiënten waren de testen op ANA positief. De evolutie was in alle gevallen gunstig na behandeling met corticosteroïden en in één geval met cyclofosfamide.

verschillende gevallen van reactieve artritis na vaccinatie tegen hepatitis B zijn gemeld . Sommige meldingen van het syndroom van Reiter en arthropathie psoriatica kunnen waarschijnlijk Of mogelijk aan deze gevallen worden toegevoegd. De symptomen werden vaak onder controle gehouden met NSAID ‘ s, maar sulfasalazine was soms nodig. De klachten gingen na enkele maanden vaak achteruit.,

we zagen vier patiënten met myalgie en polyarthralgie, en bij drie van hen vermoeidheid na hepatitis B vaccinatie. Deze manifestaties kunnen worden verbonden met het chronische vermoeidheidssyndroom. Een paar jaar geleden was een onafhankelijke werkgroep het erover eens dat er geen bewijs was voor een oorzakelijk verband tussen het hepatitis B–vaccin en het chronisch vermoeidheidssyndroom . Het aantal patiënten dat werd opgevolgd kan echter te klein zijn geweest om een lichte toename van het relatieve risico te detecteren.

diverse andere aandoeningen na hepatitis B vaccinatie zijn beschreven., Deze omvatten erythema nodosum en polyartritis, erythema nodosum met artralgie en arteritis van Takayasu , vasculitis , polyartritis geassocieerd met hypercalciëmie en lytische botlaesies . In de meeste gevallen, werden de klachten behandeld met NSAID ‘ s of steroïden, hielden aan voor een paar dagen, weken of maanden, dan regressed zonder herhaling. In onze serie zagen we één geval van erythema nodosum met oligoartritis en één geval van vasculitis bevestigd door huidbiopsie. Twee andere patiënten ontwikkelden manifestaties die vasculitis suggereren, maar biopten werden niet uitgevoerd om dit te bevestigen., In alle gevallen namen de manifestaties spontaan af, of onder NSAID ‘ s of steroïden, en kwamen ze niet meer voor.

verschillende pathogenetische modellen kunnen naar voren worden gebracht om reumatische aandoeningen na hepatitis B vaccinatie te verklaren. Voorbijgaande aandoeningen kunnen het gevolg zijn van afzetting in het synovium van circulerende immuuncomplexen die viraal antigeen en anti-HBs-antilichamen bevatten, zoals waargenomen bij sommige hepatitis-B-infecties, of ze kunnen het gevolg zijn van overgevoeligheid voor sommige componenten van het vaccin, zoals thimesorale of gisteiwitten ., Begin van chronische inflammatoire of auto-immuunziekten kan te wijten zijn aan moleculaire nabootsing of aan post-immunisatie voorwaarden niet te onderscheiden van geïndividualiseerde ziekten. De diversiteit van de waargenomen ziekten is niet in het voordeel van deze hypothesen. Een aantrekkelijkere hypothese is dat hepatitis B immunisatie het begin of de terugval van de ziekten in individuen met onderliggende genetische en immunologische gevoeligheid zou kunnen veroorzaken .

toevallig of causaal verband?,

Het is echter moeilijk om te weten of er een toevallige of een causaal verband bestaat tussen immunisatie en de waargenomen reumatische manifestaties. Ons werk was een observationele retrospectieve studie, en werd niet uitgevoerd om deze vraag te beantwoorden. Aangezien de onderzoeken voor differentiële diagnose niet voor alle patiënten hetzelfde waren, kunnen we een verkeerde diagnose niet uitsluiten., Vooral bij sommige patiënten (degenen die hepatitis B en andere immunisaties ondergingen vóór het optreden van klachten, degenen met een tijdsinterval van >1 maand tussen de vaccinatie en het optreden van klachten), kan de toerekening als meer twijfelachtig worden beschouwd. Bovendien zou onze grote serie te danken kunnen zijn aan een recente Franse nationale campagne om adolescenten en jongvolwassenen aan te moedigen hepatitis B vaccin te krijgen., Na deze campagne kreeg een groot aantal proefpersonen (waaronder proefpersonen van middelbare leeftijd) het vaccin en op dit moment werden 20 miljoen Fransen gevaccineerd (maar het is moeilijk om precies te weten hoeveel mensen er tussen 1992 en 1997 geïmmuniseerd waren). Een aantal van deze proefpersonen zou reumatische aandoeningen hebben ontwikkeld als ze niet waren gevaccineerd. Ons nationale meldingssysteem vertoonde geen toename van de incidentie van auto-immuunziekten na hepatitis B-immunisatie. Dit resultaat is in het voordeel van een toevallige relatie.,

verschillende argumenten zijn echter voor een causaal verband. Voor een meerderheid van de patiënten was de tijdsverbinding suggestief. De verschijnselen verergerden bij de meeste patiënten die nog een injectie kregen toegediend. Bij sommige patiënten namen de klachten na een paar weken of maanden af en keerden ze niet terug tijdens de follow-up. Bij de meeste patiënten toonden de onderzoeken en de follow-up geen andere plausibele reden voor de klachten., Aangezien patiënten met reumatische aandoeningen de afgelopen jaren niet systematisch werden ondervraagd over eerdere immunisatie en omdat het nationale meldingssysteem voor bijwerkingen van geneesmiddelen niet gebaseerd is op verplichte maar op vrijwillige Meldingen, sluiten de negatieve resultaten van dit meldsysteem een verband tussen immunisatie en sommige reumatische aandoeningen niet uit.

grootschalige immunisatieprogramma ‘ s hebben geen verband aangetoond tussen vaccinatie en het optreden van ernstige bijwerkingen ., Echter, systematische surveillance voor bijwerkingen bij deze populaties werd soms uitgevoerd met behulp van vragenlijsten. Bovendien kan het aantal proefpersonen niet voldoende zijn geweest om een lichte toename van de incidentie van reumatische aandoeningen op te sporen. Helaas laat ons werk ons niet toe om de frequentie van reumatische aandoeningen te kennen bij mensen die hepatitis B-vaccinatie ondergaan, en om te weten of deze frequentie verschilt of niet van die bij andere mensen., Vanwege het retrospectieve ontwerp werden patiënten die zich op onze afdelingen voordeden niet systematisch ondervraagd over eerdere immunisatie. Bijgevolg weten we niet welk percentage van de patiënten gezien in onze afdelingen tijdens de periode die door de studie ontwikkelde symptomen na immunisatie. Bovendien weten we niet hoeveel patiënten die musculoskeletale symptomen ontwikkelden na hepatitis B-immunisatie werden behandeld door kantoorreumatologen of huisartsen gedurende de periode die door het onderzoek werd bestreken.,

daarom is er op dit moment een discrepantie tussen de negatieve resultaten van epidemiologische studies en de beschrijving van suggestieve gevallen, met inbegrip van de onze. Verdere epidemiologische studies met een voldoende aantal proefpersonen om een lichte toename van het relatieve risico te detecteren zijn nodig om vast te stellen of hepatitis B vaccinatie al dan niet gepaard gaat met een hogere incidentie van reumatische aandoeningen dan normaal.

aan de andere kant moet het veronderstelde risico op bijwerkingen worden afgewogen tegen het verwachte risico op HBV-gerelateerde leverziekte ., Aangezien het relatieve risico op het optreden van reumatische klachten na hepatitis B vaccinatie niet of licht verhoogd is in vergelijking met de algemene bevolking, wegen de morbiditeit en mortaliteit die kunnen worden voorkomen door immunisatie tegen hepatitis B verreweg op tegen het risico van mogelijke bijwerkingen . Daarom zijn wij van mening dat de mogelijke nadelige reumatische effecten de universele immunisatie niet ter discussie stellen., Er worden echter vragen gesteld over de aanbeveling van het hepatitis B-vaccin bij sommige patiënten, met name patiënten met chronische inflammatoire of auto-immuunziekten, en patiënten met eerder vermoede bijwerkingen gerelateerd aan hepatitis B-immunisatie. Er zijn Studies nodig om deze vragen te beantwoorden.

concluderend kan het hepatitis-B-vaccin worden gevolgd door verschillende reumatische aandoeningen en kan het ontstaan van onderliggende inflammatoire of auto-immuunreumatische aandoeningen veroorzaken., Een causaal verband tussen hepatitis B vaccinatie en de waargenomen reumatische manifestaties kan echter niet gemakkelijk worden vastgesteld. Verdere epidemiologische studies zijn nodig om vast te stellen of hepatitis B vaccinatie al dan niet gepaard gaat met een hogere incidentie van reumatische aandoeningen dan normaal.de auteurs danken de Heren Alexandre, Bocquet en Richard voor hun antwoorden op de vragenlijst.