Prognose van patiënten met primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel na hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie| Hematologica

Abstract

hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie is haalbaar en zeer effectief gebleken bij nieuw gediagnosticeerd primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel., In deze retrospectieve multicenter studie onderzochten we prognose en Baseline risicofactoren bij patiënten met primair centraal zenuwstelsel lymfoom die deze behandelingsbenadering ondergingen. We analyseerden retrospectief 105 immunocompetente patiënten met primair centraal zenuwstelsel lymfoom die een hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe stamceltransplantatie met of zonder radiotherapie in de hele hersenen als eerstelijnsconsolidatie behandeld in 12 Duitse centra tussen 1997 en 2011., We schatten de overlevingspercentages en onderzochten de impact van leeftijd, performance status, serumlactaatdehydrogenase niveau en diepe hersenbetrokkenheid op de algehele en progressievrije overleving. Patiënten werden bovendien ingedeeld in drie prognostische groepen volgens het prognostische model van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Na een mediane follow-up van 47 maanden werd de mediane progressievrije overleving en de totale overleving bereikt na 85 en 121 maanden; de overlevingspercentages van 2 en 5 jaar waren respectievelijk 82% en 79%., Het Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostisch model voorspelde geen overleving. Alleen de leeftijd liet enig bewijs zien van prognostische relevantie. Overall response rate was 95%; van de patiënten met progressieve ziekte voorafgaand aan hoge dosis chemotherapie, bereikten 7 van de 20 aanhoudende complete remissie na behandeling zonder gehele hersen bestralingstherapie. De transplantatiegerelateerde mortaliteit bedroeg 2,8%. Hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie is een zeer effectieve en veilige behandelingsmodaliteit voor geselecteerde patiënten met lymfoom van het primaire centrale zenuwstelsel., Superioriteit in vergelijking met standaard chemotherapie rechtvaardigt nog steeds verder onderzoek.

Inleiding

primair centraal zenuwstelsel lymfoom (Pcnsl) is een zeer agressieve ziekte met een stijgende incidentie gedurende de afgelopen 30 jaar.1,2 hoge dosis methotrexaat (MTX) in combinatie met hoge dosis cytarabine (AraC) wordt momenteel beschouwd als standaardbehandeling.Er is gesuggereerd dat consolidatie van radiotherapie in de hele hersenen geen bijkomend voordeel heeft met betrekking tot de totale overleving (OS) na een hoge dosis MTX alleen of in combinatie met ifosfamide.,4 niettemin vergelijken lopende studies radiotherapie in de hele hersenen met hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (auto-SCT) als consolidatie (NCT01011920, NCT00863460). Gelijkaardig aan andere hematologic ziekten, is de grondgedachte voor consolidatie in PCNSL de verwijdering van minimale overblijvende ziekte. Naast radiotherapie in de hele hersenen is aangetoond dat de toepassing van hoge doses chemotherapie met carmustine (BCNU) en thiotepa gevolgd door auto-SCT haalbaar en zeer effectief is bij pas gediagnosticeerde patiënten, maar ook in de reddingssituatie.,e ontwikkeld om de uitkomst in PCNSL te voorspellen: i) de International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) score, die drie prognostische groepen onderscheidt op basis van serum lactaat dehydrogenase (LDH), leeftijd, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, betrokkenheid van diepe hersenstructuren (periventriculaire regio ‘ s, basale ganglia, hersenstam en/of cerebellum), en cerebrospinale vloeistof (CSF) eiwitconcentratie;9 en ii) de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) score, die ook drie groepen, maar alleen volgens leeftijd en KARNOFSKY performance status (KPS).,10 in de afgelopen jaren, zijn verscheidene andere factoren zoals serologische markers, tumorkarakteristieken, en farmacokinetische MTX parameters voorgesteld om potentieel risicogroepen te identificeren,11-14 maar de meeste van deze bevindingen missen nog externe validatie van Grotere cohorten. Als gevolg van verbeterde therapie en ondersteunende zorg zullen risicofactoren waarschijnlijk in de loop van de tijd veranderen en het is onduidelijk of de vastgestelde risicomodellen nog steeds prognose voorspellen bij geselecteerde patiënten die hoge doses chemotherapie gevolgd door auto-SCT kregen., In deze retrospectieve multicenter studie onderzochten we de overlevingskansen en de prognostische relevantie van baseline risicofactoren bij pcnsl patiënten die een hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door auto-SCT als eerstelijns consoliderende therapie.,

ontwerp en methoden

criteria voor de selectie van patiënten en gegevensverzameling

criteria voor opname in deze retrospectieve multicenteranalyse waren: I) een nieuwe histologisch of cytologisch bewezen PCNSL; ii) uitsluiting van systemische lymfoom manifestatie door middel van geautomatiseerde tomografie body scan en beenmergonderzoek; iii) geen bewijs van immunodeficiëntie; iv) voltooide hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT aanvraag voor eerstelijnsbehandeling. In de huidige analyses hebben we individuele patiëntgegevens uit verschillende bronnen gebundeld., Gegevens van 34 patiënten waren afkomstig uit één pilot-en één fase II-studie6,7 uitgevoerd tussen 1998 en 2003. Gegevens van andere in aanmerking komende patiënten uit het universiteitsziekenhuis van Freiburg, die voor of na deze onderzoeken werden behandeld, werden uit het elektronische patiëntdocumentatiesysteem gehaald., Patiëntengegevens van 11 samenwerkende Duitse centra werden verzameld met behulp van een vooraf gespecificeerd casusrapport dat geanonimiseerde gegevens registreerde over patiënt-en tumorkarakteristieken bij baseline, behandeling, toxiciteit, transplantatiespecifieke gegevens, objectieve respons, plaats en datum van recidief of progressie, neurotoxiciteit, progressievrije overleving (PFS) en OS (in totaal n=36 variabelen). Alle geïdentificeerde geschikte patiënten uit de samenwerkende centra werden opgenomen., Na ontvangst van deze fiches werden de gegevens voor consistentiedoeleinden gecontroleerd en werden de vragen Opnieuw Gecontroleerd met de desbetreffende onderzoekslocatie voordat de gegevens in onze centrale database werden ingevoerd. De 34 patiënten uit de pilot-en Fase II-studies verstrekt schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de uitvoering van de instelling geïnitieerde onderzoeken en in het bijzonder voor analyses van klinische uitkomststudies volgens onze institutionele review board richtlijnen (Freiburg University Medical Center)., De overige 71 patiënten verstrekten geïnformeerde toestemming voor de documentatie van klinische en therapeutische gegevens en het gebruik voor wetenschappelijke publicatie in anonieme vorm. Onze lokale ethische commissie heeft het studieprotocol goedgekeurd.

pcnsl-beoordeling

Baseline-onderzoek vóór de behandeling en respons-beoordeling tijdens de behandeling werden uitgevoerd met gadolinium-enhanced brain magnetic resonance imaging (MRI) – scans, geëvalueerd door een ervaren (neuro -) radioloog. We gebruikten baseline status en response assessments zoals gedocumenteerd in klinische routine., MRI bij aanvang van de behandeling werd verkregen en remissie status werd gedefinieerd in afwezigheid van glucocorticoïd gebruik. Complete remissie (CR) werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle signaalverbeteringen in MRI. Partiële remissie (PR) werd gedefinieerd als een afname van de tumorgrootte van 50% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde. Progressieve ziekte (PD) werd gedefinieerd als 25% of meer toename van de tumorgrootte of het uiterlijk van een nieuwe laesie. Alle andere situaties werden beschouwd als stabiele ziekte (SD).,

statistische analyse

onze belangrijkste resultaten waren OS (tijd van diagnose tot overlijden) en PFS (tijd van diagnose tot progressie, recidief of overlijden; afhankelijk van wat zich het eerst voordeed). Beide eindpunten werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode; de follow-up werd geschat met behulp van de inverse Kaplan-Meier-methode.Voor onze primaire multivariabele analyse hebben we vooraf de volgende baseline kenmerken gespecificeerd om hun impact op PFS en OS te onderzoeken: KPS, leeftijd (beide als continue variabelen), betrokkenheid van diepe hersenstructuren (Ja vs.Nee) en verhoogde LDH serumspiegel (Ja vs. Nee)., We gebruikten een Cox ’s proportional hazard regression model voor deze prognostische analyses (Assumptie van proportionele risico’ s werd onderzocht met behulp van de grambsch-Therneau test). De resultaten worden weergegeven als gecorrigeerde en niet-gecorrigeerde Hazard ratio ‘ s met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) en P-waarden. Patiënten met ontbrekende gegevens over een van de 4 uitgangskenmerken (n=28) moesten worden uitgesloten van de multivariabele analyses. Om de voorspellende waarde van de MSKCC-score te illustreren, categoriseerden we patiënten overeenkomstig 10 en berekenden we overeenkomstige Kaplan-Meier-plots., Voor verkennende doeleinden hebben we ook PFS-en OS-waarschijnlijkheden berekend voor rituximab (Ja vs.Nee), hele hersen-bestralingstherapie (Ja vs. Nee) en remissiestatus vóór hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT (CR vs. PR). Berekeningen voor deze verkennende analyses waren slechts beschrijvend en zijn niet statistisch getest. Alle significantietesten waren tweezijdig en P<0,05 werd als significant beschouwd. Statistische analyses werden uitgevoerd met STATA Versie 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

resultaten

karakteristieken en therapeutische behandeling

gegevens van 105 geschikte patiënten bij wie tussen 1997 en 2011 pcnsl werd gediagnosticeerd, werden opgenomen. De uitgangskenmerken van de patiënten op het moment van diagnose worden samengevat in Tabel 1. Informatie over inductiebehandeling was beschikbaar bij 97 van de 105 patiënten; de meeste van hen werden behandeld volgens op hoge doses MTX gebaseerde protocollen (96%). Wat de voorbereidende behandeling betreft, werd het merendeel behandeld volgens protocollen die carmustine en thiotepa bevatten (96%)., Zesendertig procent kreeg consoliderende hele hersen bestraling als onderdeel van de eerstelijnstherapie. Zeven patiënten kregen intrathecale therapie met cytarabine. Geen van de patiënten kreeg intraventriculaire therapie. De verschillende behandelingsregimes zijn samengevat in Tabel 2.

Behandelingsrespons

bij 3 van de 105 patiënten waren geen responsgegevens beschikbaar. In totaal bereikten 100 van de 102 beoordeelde patiënten een objectieve respons (80 van 102 CR en 20 van 102 PR), 2 ontwikkelden PD op dag 30 na hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT., Voordat werd begonnen met hoge doses chemotherapie gevolgd door auto-SCT bereikten 43 van de 105 patiënten (41%) CR, 41 van de 105 (39%) PR, één van de 105 (1%) SD en 20 van de 105 (19%) vertoonden PD na inductiebehandeling (Tabel 3). Van de patiënten met PD vóór hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT, bereikten 5 van de 20 aanhoudende CR (PFS 7-58 maanden) na auto-SCT zonder consoliderende of salvage behandeling. Van de patiënten met CR na auto-SCT bleven 65 van de 80 (81%) vrij van progressie (PFS 2-86 maanden).,

behandelingsgerelateerde mortaliteit

totale behandelingsgerelateerde mortaliteit geassocieerd met hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT werd waargenomen bij 3 van de 105 patiënten (2,8%); allen stierven vroeg, binnen 100 dagen na auto-SCT als gevolg van fatale infectieuze complicaties tijdens neutropenie.

overleving-en risicofactoranalyse

na een mediane follow-up van 47 maanden waren 77 van de 105 patiënten (73%) in leven. Mediane PFS en OS werden bereikt na respectievelijk 85 maanden en 121 maanden (figuren 1 en 2)., De resultaten van de multivariabele analyse met betrekking tot de belangrijkste uitkomsten PFS en OS zijn samengevat in Tabel 4. De lage P-waarde van de factorleeftijd suggereert enig bewijs van een hoger risico op progressie of overlijden met toenemende leeftijd. Alle andere risicofactoren waren niet significant. Het prognostische classificatiesysteem van het MSKCC identificeerde geen significante overlevingsverschillen (Figuur 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

discussie

voor zover wij weten is dit de grootste cohortrapportagegegevens van PCNSL-patiënten die een hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door auto-SCT voor eerstelijnsbehandeling. De opmerkelijk hoge effectiviteit van deze benadering wordt weerspiegeld door een responspercentage van 95% en een mediane totale overlevingspercentage van ongeveer tien jaar.

vergelijkbaar met de International Prognostic Index for systemic high-grade lymphoma,zijn 16 patiëntspecifieke kenmerken, namelijk leeftijd en prestatiestatus, in de afgelopen decennia robuuste prognostische factoren in PCNSL gebleken.17-19 ze zijn ook de fundamenten van de MSKCC prognostische score.10 daarnaast houdt de ielsg score rekening met specifieke tumor-spreidingskenmerken., De ontwikkeling ervan was gebaseerd op 105 volledig beoordeelde patiënten uit verschillende centra.9 vergeleken met onze cohort kregen al deze patiënten verschillende behandelingen en zijn ze dus niet vergelijkbaar met de populatie van patiënten die hierin geanalyseerd worden, omdat onze cohort een zeer geselecteerde populatie van patiënten vertegenwoordigt die zouden moeten profiteren van een agressieve therapie zoals hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT., Interessant is dat een recent onderzoek bij oudere pcnsl-patiënten (n=174, leeftijd ≥65 jaar) alleen leeftijd en prestatiestatus identificeerde als resultaatbepalende baseline-factoren, terwijl serum-LDH, betrokkenheid van diepe hersenstructuren en verhoging van cerebrospinale vochteiwitten geen invloed hadden op de overleving.Men moet er echter rekening mee houden dat er enige patiënt overlap is met het cohort waaruit de MSKCC prognostische score werd ontwikkeld. Dus, de conclusie dat tumor specifieke kenmerken zijn niet voorspellend voor oudere patiënten in het algemeen moet worden genomen met de nodige voorzichtigheid.,

enig voorlopig bewijs5-7 en onze huidige analyse suggereren dat hoge–dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT bij geschikte pcnsl-patiënten leidt tot hoge respons en lange overlevingspercentages., Toegegeven, kan men bezwaar maken dat deze in aanmerking komende patiënten vormen een gunstige prognostische subgroep vanwege relatief jonge leeftijd en goede klinische prestaties bij de diagnose, en dit kan leiden tot het overschatten van het effect van hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT. In feite was het de leeftijd (een cut-off op 65 jaar) die voornamelijk beïnvloedde of patiënten op de rails werden gezet voor hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT in onze studies.,6,7 echter, de meeste patiënten in deze analyse werden niet gecategoriseerd in de meest gunstige MSKCC prognostische groep zoals men zou hebben verwacht, maar eerder in de tweede (n=59). Bovendien, hoewel de beslissing om therapie toe te passen of niet meestal wordt gedreven door de patiënt specifieke kenmerken (bijvoorbeeld leeftijd en prestaties), factoren zoals de tijd van de diagnose en het centrum beleid moeten ook worden overwogen, omdat ze mogelijk een indicatie bias impliceren., Bijvoorbeeld, de drempel van het behandelen van ouderen maar anders fit patiënten kan verschillend tussen centra zijn geweest, of de drempel kan na verloop van tijd in het algemeen zijn verlaagd. Al deze kwesties kunnen van invloed zijn op de overlevingsprognose.

een recente publicatie van 31 patiënten meldde geen prognostische discriminatie volgens de MSKCC-score, wat vergelijkbaar is met onze bevindingen. Echter, de ielsg score nog steeds onderscheid tussen de 2 en 3 risicogroep in dit vorige rapport.,

Rituximab is een standaardmiddel voor de behandeling van systemische B-cellymfomen,22 maar bij PCNSL berust de waarde van rituximab, hoewel deze al op grote schaal wordt gebruikt, voornamelijk op bewijs uit onderzoeken naar systemische lymfomen. Het wordt nu onderzocht in twee grote lopende gerandomiseerde pcnsl-studies (NCT01011920, NTR2427). In onze Analyse lijkt de toevoeging van rituximab geen invloed te hebben op de algehele en progressievrije overleving., De responsstatus (CR of PR) na het voltooien van de inductiebehandeling lijkt geen grote invloed te hebben op de totale overleving; in het algemeen moet echter elke schatting van de overleving op basis van de responsstatus met voorzichtigheid worden overwogen, omdat de respons slechts een surrogaat kan zijn voor prognostisch gunstige patiënten.23 daarom hebben we alleen schattingen verstrekt en geen statistische tests uitgevoerd. Onze studie heeft drie beperkingen., Ten eerste, hoewel dit de grootste cohort is om de prognose en de impact van risicofactoren te onderzoeken bij PCNSL-patiënten die een hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door auto-SCT, is het aantal patiënten nog steeds relatief klein, vooral met betrekking tot de voorgestelde Verhouding van gebeurtenissen per geteste variabele in het multivariabele model., Ten tweede is de gegevenskwaliteit van onze cohort beperkt vanwege de retrospectieve aard en de bijbehorende ontbrekende waarden, met name gegevens over de eiwitconcentratie van cerebrospinale vloeistof die beschikbaar waren bij slechts 24 patiënten; daarom besloten we deze factor uit te sluiten van de analyses en konden we patiënten niet toewijzen aan een ielsg prognostische groep. Het percentage gelijktijdige meningeale betrokkenheid dat werd vastgesteld door cytologisch onderzoek van cerebrospinale vloeistof wordt geschat op 16%, waarbij geïsoleerd leptomeningeaal lymfoom slechts minder dan 5% van alle PCNSL vertegenwoordigt.,24,25 het hoge percentage ontbrekende waarden in onze cohort kan worden verklaard door het feit dat spinale tabs om cerebrospinale vocht eiwitconcentratie of meningeale betrokkenheid te verkrijgen vaak niet worden verzameld in de routine klinische praktijk. Patiënten met PCNSL vertonen aanvankelijk vaak ruimteverslindende intracerebrale massa ‘ s met peri-focaal oedeem en veronderstelde verhoogde intracraniale druk. Bovendien hebben positieve bevindingen in de CSF geen therapeutische gevolgen; daarom wordt deze invasieve procedure in veel centra alleen uitgevoerd wanneer meningeale betrokkenheid wordt vermoed., Bij een aanzienlijk deel van de patiënten kan de ielsg-score dus niet volledig worden toegepast. Zeker, dit gebrek aan eenvoud is een beperking van die score.

de derde beperking is dat we niet in staat zijn gegevens te rapporteren over de intent-to-treat populatie, de niet-geselecteerde groep patiënten die geacht wordt te streven naar een hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT op het moment van diagnose., Daarom kan de vraag of deze behandelingsbenadering bestaande risicofactoren elimineert niet worden beantwoord met onze dataset omdat we zo ‘ n niet-geselecteerde populatie patiënten nodig zouden hebben om passende interactietermen te kunnen introduceren in een veel complexere analyse.

samengevat zijn prospectieve studies of cohorten nodig om beter inzicht te krijgen in specifieke lymfoom-specifieke en waarschijnlijk ook de kenmerken van patiënten die risicostratificatie mogelijk maken, onafhankelijk van de toegepaste therapie., Het voordeel van hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT in vergelijking met de hele hersenen radiotherapie wordt momenteel onderzocht in gerandomiseerde studies (NCT00863460, NCT01011920). Verder zal een gerandomiseerde multicenter studie om de hoge dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT benadering van een conventionele intensieve poly-chemotherapie regime te vergelijken beginnen in 2013., Naast het leveren van een hoger niveau van bewijs van de werkzaamheid van hoge-dosis chemotherapie gevolgd door auto-SCT, zullen deze gerandomiseerde studies ons ook toelaten om behandeling-effect modifiers te analyseren op basis van patiënt – of tumor-specifieke kenmerken.

voetnoten

financiering alleen interne bronnen
auteurschap en informatieverschaffing informatie over auteurschap, bijdragen en financiële informatie & andere informatieverschaffing werd verstrekt door de auteurs en is beschikbaar bij de onlineversie van dit artikel op www.haematologica.org.,

ontvangen op 14 augustus 2012.
geaccepteerd op 3 januari 2013.

prognose van patiënten met primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel na hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie