Preventie en behandeling van hand-voetsyndromen

PDF of CE 0710 Revised
HOW to TAKE THE POST-TEST: om CE-krediet te verkrijgen, Klik hier na het lezen van het artikel om de post-test te doen op myCME.com.

in 2006 werden in de Verenigde Staten naar schatting 1.399.790 nieuwe kankerdiagnoses gesteld. De meeste van deze kankers vereisten behandeling met bestraling en/of chemotherapie, interventies die 65% van de mensen met kanker helpen om minstens 5 jaar na hun eerste diagnose te overleven.,1 de ontwikkeling van nieuwe gerichte antikankermiddelen, zoals de tyrosinekinaseremmers (TKI ‘s)—of deze nu als monotherapie of in combinatieschema’ s met chemotherapie worden gebruikt—heeft bijgedragen tot een betere kwaliteit van leven en een langere overleving voor kankerpatiënten.1,2 langdurige overleving heeft op zijn beurt het belang onderstreept van het managen van emotionele, sociale en medische problemen als integraal onderdeel van voortgezette kankerzorg.1

het gebruik van langdurige kankerbehandelingen heeft geleid tot een onverwachte constellatie van bijwerkingen—met name de huidtoxiciteit.,1 Deze komen steeds vaker voor met een verhoogd gebruik van gerichte therapieën naast traditionele chemotherapeutische middelen.3 van de huidtoxiciteiten ervaren door patiënten, hand-voet syndromen (HFS)—ook bekend als palmair-plantaire erythrodysesthesie, palmair-plantair erytheem, acraal erytheem, en Burgdorf ‘ s reactie—worden steeds een van de meest voorkomende.,

Zeker geen nieuw fenomeen, HFS heeft gemeld bij 6% tot 42% van de patiënten behandeld met traditionele systemische chemotherapeutische middelen zoals 5-fluorouracil (5-FU, Adrucil,) en zijn analogen, doxorubicine (Adriamycine, Doxil, Rubex), cytarabine (Cytosar-U, Depo-Cyt), cyclofosfamide (Cytoxan, Neosar), vinorelbine (Navelbine) en docetaxel (Taxotere), evenals bij degenen die behandeld werden met gerichte therapieën, zoals sorafenib (Nexavar) en sunitinib (Sutent).,4-10 de incidentie van HFS waargenomen in klinische studies met middelen zoals capecitabine (Xeloda) is ongeveer 50%, waarbij 17% van de patiënten melding maakt van een ernstige vorm (graad 3).6

deze toename van HFS-incidentie werd aangevuld door de ontwikkeling van nieuwe orale gerichte therapieën met werkzaamheid tegen gevorderd niercelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom, gastro-intestinale stromale tumor en andere tumortypen.,Deze behandelingen omvatten de tkis sorafenib en sunitinib, die opmerkelijk zijn voor het veroorzaken van hand-Voet huidreacties (hfsr) bij 20% tot 40% van de behandelde patiënten (figuur 1 en Figuur 2). HFSR is een aparte variant van de meer algemeen bekende HFS, die voorkomt bij meer traditionele chemotherapiemiddelen zoals capecitabine.1-4, 10

hoewel HFS en HFSR geen levensbedreigende toxiciteiten omvatten, hebben de syndromen een significante invloed op de behandelingsschema ‘ s en de kwaliteit van leven bij behandelde patiënten.,Het beheer van HFS en HFSR is gericht op het effectief behandelen van symptomen en het voorkomen dat ze progressief en slopend worden.

klinische manifestaties

Hand-foot syndroom is een potentieel dosisbeperkende huidtoxiciteit. Het wordt gekenmerkt door paresthesie in een sok-en-handschoen distributie, met verschillende graden van pijn, tintelingen, droogheid, erytheem, schilfering, zwelling, en vesiculatie van de handen en voeten.In de meeste gevallen treden symptomen op na langdurige blootstelling aan het geneesmiddel.,

voordat zichtbare symptomen optreden, ervaren patiënten gewoonlijk dysthesie of paresthesie in de handpalmen en voetzolen, waaronder gevoelloosheid of tintelingen, die zich over enkele dagen ontwikkelen tot brandende pijn.2,3,6,8-10 erytheem en het zwellen ontwikkelen zich progressief en symmetrisch over deze gebieden ook, in het bijzonder op de stootkussens van de distale vingerkootjes. Het presenteren van symptomen zoals deze kan interfereren met de normale activiteiten van het dagelijks leven. Blaren komen vaker voor in gebieden met grote druk en blijven beperkt tot de handpalmen en, minder vaak, de zolen., HFSR als gevolg van TKI ‘ s manifesteert zich meestal als een lichte tot matige huidreactie op de handen met een variantpatroon, waaronder een vorm waarin bandjes erytheem worden afgewisseld met een normale huid.2,10

bulleuze vormen van HFS zijn ernstiger en worden meestal geassocieerd met specifieke chemotherapiemiddelen zoals cisplatine (Platinol-AQ), methotrexaat (Trexall) en de TKI ‘ s.,2,3,5 sommige studies hebben gemeld dat hfsr secundair aan TKI ‘ s is meer kans om zich te manifesteren als gelokaliseerde patches niet alleen op drukdragende aspecten van de handpalmen en zolen, maar ook op gebieden die wrijven tegen naburige oppervlakken, zoals de laterale zolen en web ruimten. HFSR van TKI ‘ s kan optreden binnen de eerste 2 tot 4 weken van de behandeling,2,10 en dit optreden vormt een variatie van HFS die verschilt van die waargenomen bij traditionele cytotoxische middelen.

pathofysiologie

Hand-voetsyndroom werd oorspronkelijk beschreven in 1974 bij een patiënt die mitotaan (Lysodren) kreeg.,3,4 het syndroom werd opnieuw gedefinieerd in een geval uit 1982 van een patiënt die een cytarabine-bevattende chemotherapieregime kreeg en ook in 1984 door Lokich en Moore in een Fase I-studie van langdurige infusie van fluorouracil. Lokich en Moore beschreven de ontwikkeling van een syndroom dat palmoplantaire erythrodysesthesie wordt genoemd bij 40% of meer van de patiënten. De pathogenese van HFS is slecht begrepen, maar de ontwikkeling van het syndroom lijkt geneesmiddelafhankelijk en dosisafhankelijk te zijn, met piekplasmaconcentraties, totale cumulatieve dosis en toedieningsschema die het begin en de ernst beïnvloeden.,3-5 HFS-symptomen kunnen al 24 uur na aanvang van de behandeling en al 10 maanden na voortzetting van de behandeling evolueren.2,3 HFS treedt op wanneer kleine hoeveelheden chemotherapie geneesmiddel lekken uit de haarvaten in de handen en voeten.11 zodra dit lek optreedt, beschadigt het medicijn de omliggende weefsels.eerdere studies van dit syndroom suggereren dat het acute erytheem van HFS histologisch niet-specifiek is en consistent is met een gegeneraliseerde toxiciteit. Patronen van epidermale cytotoxische schade met milde lymfocyt-overheersende dermale infiltraten worden beschreven.,2,3 drie histopathologische kenmerken overheersen en worden typisch geassocieerd met traditionele chemotherapie-geassocieerde HFS en TKI-geassocieerde HFSR: dyskeratotische keratinocyten in verschillende stadia van necrose, vacuolaire degeneratie van de basale laag en een mild perivasculaire of lichenoïde lymfocyt-overheersend infiltraat.,Deze histopathologische kenmerken van HFS worden verondersteld om door twee werkingsmechanismen voor te komen; één is direct toxisch effect toe te schrijven aan drugblootstelling, en de andere, een nieuwe theorie uniek aan de TKI ‘ s, suggereert dat remming van zowel de bloedplaatjes-afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) als de vasculaire endothelial groeifactorreceptor (VEGFR) in overleg vasculaire reparatiemechanismen kan belemmeren.2

directe toxiciteit de meest algemeen aanvaarde theorie van HFS-pathogenese impliceert directe toxiciteit van chemotherapeutische middelen tegen acraal epitheel.,2,3,6 het meest voorkomende histopathologische patroon waargenomen-een cel-arme lymfocytaire interface dermatitis met basilaire vacuolaire degeneratie, dyskeratose, en inflammatoire veranderingen zoals verwijde bloedvaten, oedeem, en WBC infiltratie—is sterk beschrijvend van directe toxische mechanismen van letsel. Lokale levering van hoge drugconcentraties door eccrine (zweet) klieren is betrokken bij de etiologie van HFS veroorzaakt door chemotherapeutische agenten zoals doxorubicin en TKIs zoals sorafenib.,6 met name de handpalmen en de zolen hebben de hoogste concentratie van eccrine klieren in het lichaam, waardoor de mogelijkheid wordt ondersteund dat de accumulatie van geneesmiddelen in zweet resulteert in bijzonder hoge concentraties in de acrale huid. Eén studie waarbij vijf huidoppervlakken van een enkele patiënt voor en na toediening van doxorubicine werden getest, toonde een hoge concentratie geneesmiddelaccumulatie aan in alleen de handpalmen en zolen, en diep in de zweetbuis alleen op de handpalmen, wat de theorie ondersteunt dat het geneesmiddel zich anders ophoopt in de acrale gebieden dan in de rest van het lichaam.,2,3,6

PDGFR en VEGFR-remming de associatie van TKI ‘ s met de ontwikkeling van HFSR levert zeer weinig bewijs om een direct effect van geneesmiddeltoxiciteit op de eccrine-secretie-eigenschappen van acrale oppervlakken te ondersteunen.2 de belemmering van vasculaire reparatiemechanismen die door deze middelen worden opgelegd, wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen in de ontwikkeling van HFSR. Tekorten van dit kaliber zou het meest klinisch duidelijk zijn in gebieden blootgesteld aan hoge druk en herhaal trauma, zoals de handpalmen en zolen, waar schepen meer kans om te worden beschadigd en afhankelijk van intacte vasculaire reparatie mechanismen.,2,3,6,10