Wat is PML en wat veroorzaakt het?
in het Mellen Center kunnen we PML zien bij patiënten met multiple sclerose (MS) die positief zijn voor het JC-virus (JCV) en op ziektemodificerende therapieën waarvan bekend is dat ze het risico op PML verhogen, in het bijzonder natalizumab. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een zeldzame maar ernstige herseninfectie die wordt veroorzaakt door het JC-virus (JCV)., Geschat wordt dat ten minste 50% van de algemene populatie is blootgesteld aan JCV, maar infectie is over het algemeen asymptomatisch bij immunocompetente individuen.Bij immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die bepaalde multiple sclerose disease modifying therapies (DMT) gebruiken, kan JCV echter muteren en de hersenen infecteren, in het bijzonder oligodendrogliale cellen, en resulteren in PML. Andere mogelijke manifestaties van JCV in het centrale zenuwstelsel zijn cerebellaire granulecelneuronopathie, encefalopathie en meningitis.3, 4
Wanneer moet een arts die voor een MS-patiënt zorgt PML vermoeden?,
PML moet worden vermoed bij MS-patiënten met nieuwe karakteristieke laesies op MRI of subacute (evoluerende over weken of maanden) progressieve neurologische symptomen in de setting van immunosuppressieve geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het risico op PML verhogen. PML moet worden overwogen bij patiënten die atypische ms-laesies of anderszins typische nieuwe laesies voor MS ontwikkelen terwijl ze natalizumab gebruiken., De klinische symptomen van PML kunnen aanzienlijk variëren tussen patiënten, en kunnen bestaan uit zwakte, paresthesieën, cognitieve of gedragsveranderingen, loopdysfunctie, spraak/taalproblemen, gezichtsvelddefecten of epileptische aanvallen. PML kan echter gedurende vele maanden voorafgaand aan de klinische presentatie asymptomatisch zijn met nieuwe laesies op MRI, dus patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd via MRI en lumbale punctie ondergaan op JCV PCR als er een vermoeden is voor PML.,
Anti-JCV antilichaam positief
als PML wordt vermoed, dienen clinici DMT te houden in afwachting van verdere evaluatie, afhankelijk van de mate van verdenking. Een arts kan een MRI van de hersenen in 1 maand herhalen als zich een nieuwe subcorticale laesie ontwikkelt, maar verdere onmiddellijke evaluatie met lumbale punctie voor JCV PCR is redelijk, afhankelijk van de status van de JCV-antilichamen van de patiënt en de klinische voorgeschiedenis. Hoewel het testen van JCV-antilichamen in serum het risico van PML kan helpen beoordelen, wijst het niet op de aanwezigheid of afwezigheid van PML.
Hoe wordt PML gediagnosticeerd?,
de diagnose van PML hangt af van de integratie van beeldvorming, klinische en laboratoriumgegevens, aangezien er geen enkele test is die een diagnose van PML stelt (Tabel 1).2
MRI van de hersenen toont meestal één of meer T2 / FLAIR hyperintense en T1 hypointense laesies waarbij de subcorticale en juxtacorticale witte stof betrokken is (Figuur 1). Tot de helft van de patiënten met MS disease modifying therapy-associated PML vertonen zwakke randversterking bij toediening van gadolinium, dus dit is niet ongewoon op het moment van de PML-diagnose.2, 6 PML-letsels kunnen multifocaal of unifocal zijn., De dynamische aard van MRI-bevindingen kan bijdragen aan de diagnose, aangezien PML onwaarschijnlijk wordt als de MRI-manifestaties stabiel zijn over weken tot een paar maanden op seriële beeldvorming. Zowel PML als een ontstekingsreactie op het virus zal resulteren in dynamische veranderingen op MR beelden, terwijl statische bevindingen inconsistent zijn met deze ziekte.
figuur 1 – typische MRI-bevindingen van PML
CSF-onderzoek is een integraal onderdeel van de evaluatie voor PML, maar CSF JCV PCR-testmethoden hebben een variabele gevoeligheid., Het Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR is een send out test naar de Mayo Clinic, die een lagere detectielimiet van 10 kopieën/microliter van CSF meldt.7 Een andere ultra-gevoelige multiplex JCV PCR is beschikbaar via de National Institutes of Health.Als PML sterk wordt vermoed en de Mayo Clinic CSF JCV PCR negatief is, moet men de lumbale punctie herhalen voor ultra-gevoelige PCR bij de NIH, waarvoor bevroren monsters nodig zijn. De Cleveland Clinic lab meestal niet bevriezen CSF na ontvangst, dus specifieke instructies zijn nodig (zie Bijlage).,
hoewel de diagnose over het algemeen kan worden vastgesteld via een klinische voorgeschiedenis, MRI en CSF-analyse, wordt soms een hersenbiopsie verkregen wanneer de diagnose van PML niet is bevestigd. Voorafgaand aan biopsie is het de moeite waard om de CSF bemonstering minstens één keer te herhalen, tenzij de snelheid van progressie suggereert dat de noodzaak om onmiddellijk weefsel te bemonsteren in een poging om een alternatieve diagnose te vinden. Histopathologisch onderzoek van hersenweefsel bevestigen PML zal karakteristieke demyelinisatie, bizarre astrocyten, en oligodendrogliale nucleaire insluitsels gezien met PML aantonen., Deze bevindingen moeten worden bevestigd met specifieke histopathologie of moleculaire analyse. Weefselpcr voor JCV wordt ook uitgevoerd in biopsiemonsters om de associatie van de hersenlaesie met het JC-virus te ondersteunen.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
bij de evaluatie van een patiënt met vermoedelijke PML zijn andere te overwegen etiologieën onder meer posterieur reversibel Encefalopathiesyndroom (PRES), CZS-vasculitis, VZV leuko-encefalitis, neoplasma (metastasen, glioom en lymfoom), HSV-encefalitis (met name bij aanvallen en temporale kwablaesies), auto-immune encefalitis en relaps van multipele sclerose.2
Wat is de geschikte behandeling voor natalizumab-geassocieerd PML?
Natalizumab moet onmiddellijk worden gestaakt en de patiënt moet in het ziekenhuis worden opgenomen voor dringende plasmaferese., Plasmaferese versnelt de klaring van natalizumab, waardoor het herstel van de leukocytentransmigratie door de bloed-hersenbarrière wordt versneld.Een kuur van vijf uitwisselingen van 1,5 volume, die om de andere dag worden uitgevoerd, wordt aanbevolen om ervoor te zorgen dat de natalizumab-spiegels voldoende worden verlaagd om de migratie van lymfocyten naar het CZS mogelijk te maken. Moderne aferese management maakt meestal gebruik van een lager volume uitwisselingen (dwz 1-volume), die dan kan vereisen meer uitwisselingen. Deze protocolverschillen moeten worden besproken met de laboratoriumgeneeskunde., Andere CZS-manifestaties van JCV-infectie (cerebellaire granulecelneuronopathie, meningitis en encefalitis) moeten op dezelfde manier worden behandeld.3, 4 de impact van plasmaferese op langetermijnresultaten is echter enigszins onduidelijk.10-12
Wat is de geschikte behandeling voor PML in de setting van andere MS DMTs?
zeldzame gevallen van PML zijn gemeld bij gebruik van andere MS DMTs, zowel onafhankelijk van als na gebruik van natalizumab., In de setting van monoklonaal-antilichaam geassocieerde PML (inclusief rituximab of ocrelizumab), dient plasmaferese te worden overwogen als PML wordt gediagnosticeerd binnen 2 maanden na toediening van het geneesmiddel, maar het bewijs dat versnelde geneesmiddelklaring ondersteunt is niet zo sterk als met natalizumab. Voor PML geassocieerd met andere MS DMT ‘ s (waaronder fingolimod en dimethylfumaraat) wordt aanbevolen de immunosuppressiva onmiddellijk te stoppen. Als PML wordt gediagnosticeerd in de setting van teriflunomide, moet een versnelde geneesmiddelklaringsprotocol (bijvoorbeeld toediening van actieve kool) worden ingesteld., Er is momenteel geen bewijs dat het gebruik van IVIg of GM-CSF bij de behandeling van PML ondersteunt. Echter, in anti-CD20-geassocieerde gevallen van PML, kan men IVIG-toediening overwegen als een patiënt lage IgG-spiegels heeft. Deze beheersstrategie is ook van toepassing op andere CZS-manifestaties van JCV-infectie.
Wat is het bewijs dat het gebruik van andere geneesmiddelen (mirtazapine, maraviroc en mefloquine) bij de behandeling van PML ondersteunt?
verschillende geneesmiddelen hebben in vitro effecten tegen JCV-replicatie en celingang aangetoond, waaronder mirtazapine en mefloquine., Het bewijs voor hun klinische werkzaamheid is echter beperkt.13, 14 Maraviroc, een CCR5 chemokine receptor antagonist, wordt verondersteld PML-geassocieerde IRIS te verminderen, en wordt hieronder verder besproken.Van deze medicijnen lijkt mirtazapine het meest veelbelovend, vooral in natalizumab-geassocieerde PML.Gezien het potentiële overlevingsvoordeel en de geringe kans op andere bijwerkingen dan slaperigheid, raden we aan mirtazapine 30 tot 45 mg per dag te starten met een maximale dosering van 60 mg per dag (Tabel 2)., We raden op dit moment geen routinematig gebruik van mefloquine aan vanwege mogelijke psychotrope bijwerkingen.,iv id=”291b65a558″>
* Immuun Reconstitutie Inflammatoir Syndroom
Wat is IRIS en waarom moeten wij ons zorgen maken over?,
hoewel immuunreconstitutie gewenst is voor de behandeling van PML en betere resultaten oplevert, is immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS) een potentieel gevaarlijke hoeveelheid acute en soms fulminante ontsteking in de hersenen die moet worden behandeld.IRIS volgt gewoonlijk het stoppen van de immunosuppressie en veroorzaakt klinische verslechtering geassocieerd met de immuunrespons van de patiënt die reageert op de nieuw erkende JCV-infectie in het CZS. Ernstige IRIS wordt over het algemeen gekenmerkt door zowel klinische als radiografische verslechtering.,
Mellen Center-benadering: PML-diagnose & Management
MRI van de hersenen kan gadoliniumversterking vertonen op de plaats van PML-laesies als gevolg van de afbraak van de bloed-hersenbarrière als gevolg van de ontstekingsreactie. De toenemende mate van inflammatoire activiteit gezien met IRIS voorspelt een slechte prognose, en daarom rechtvaardigt behandeling.11, 14 in het bijzonder, de immuunrespons op JCV-geïnfecteerde oligodendroglia wordt verondersteld om niet-geïnfecteerde oligodendroglia verwonden., Het is ook belangrijk om vroege MS ziekte activiteit als een mogelijkheid in de maanden na PML, maar binnen 6 maanden na de diagnose MRI veranderingen zijn waarschijnlijk gerelateerd aan PML en/of IRIS.
Wat is de behandeling voor PML-gerelateerde IRIS?
in het algemeen wordt IRIS behandeld met intraveneus methylprednisolon om de immuunrespons en daarmee de potentieel gevaarlijke hersenontsteking te onderdrukken. Gezien de noodzaak van immuunreconstitutie voor de controle van JCV-infectie, kan de balans tussen immuunrespons tegen JCV-infectie en immunosuppressie voor matige IRIS moeilijk zijn.,Als een patiënt met PML klinische symptomen van IRIS ontwikkelt en MRI een ontsteking bevestigt (d.w.z. toename van T2-hyperintensiteiten, meestal met gadoliniumverhoging), moet IV methylprednisolon worden toegediend (1 g IV per dag gedurende 3 dagen). Periodieke klinische en MRI-herbeoordeling dient te worden uitgevoerd om de respons op de behandeling te volgen, en IV methylprednisolon kan elke 4 weken worden herhaald indien dit nodig is voor klinische manifestaties van IRIS. Geïsoleerde MRI-veranderingen zonder klinische verslechtering rechtvaardigen niet noodzakelijk een verandering in de behandeling.,
Maraviroc, een CCR5 chemokinereceptorantagonist, wordt verondersteld de ernst van IRIS te verminderen door de rekrutering van CCR5-positieve lymfocyten in het centrale zenuwstelsel te verminderen.De klinische werkzaamheid van maraviroc is niet vastgesteld, hoewel er case reports zijn die wijzen op potentieel voordeel.17, 18 mogelijke bijwerkingen omvatten hepatotoxiciteit, infecties, en huid overgevoeligheidsreacties, die ernstig kunnen zijn. We raden aan om te beginnen met maraviroc, 300 mg tweemaal daags, op het moment van PML diagnose.
Wat zijn de vaak voorkomende complicaties van PML?,
depressie wordt vaak gezien bij patiënten die PML ontwikkelen en moet worden behandeld met antidepressiva en psychotherapie. Gezien het potentiële antivirale voordeel van mirtazapine wordt dit vaak beschouwd als een eerstelijnsbehandeling van depressie. Aanvallen worden af en toe gezien, hoewel kan subtiel zijn, vooral als ze ontstaan uit de frontale of temporale kwabben. Hoewel sommige artsen profylactisch anti-epileptica gebruiken, adviseren wij over het algemeen tegen deze aanpak en in plaats daarvan beginnen anti-epileptica pas na een bevestigde beslaglegging heeft plaatsgevonden.,
Wat is de prognose van PML secundair aan MS-therapieën?
als patiënten de initiële PML-infectie en daaropvolgende IRIS kunnen overwinnen, dan is de prognose op lange termijn variabel, maar kan deze goed zijn. In het algemeen, residuele neurologische tekorten zijn gemeenschappelijk. Bij patiënten met natalizumab-geassocieerde PML wordt de overleving geschat op ongeveer 75% in totaal.19, 20 factoren geassocieerd met een betere prognose omvatten jongere leeftijd bij diagnose en lagere pre-PML handicap. Vroege herkenning en diagnose van asymptomatische PML met de juiste behandeling voorspellen ook een betere prognose.,Echter, klinische stabiliteit duurt meestal 3-6 maanden nadat de diagnose van PML is gemaakt.20
Appendix: Lab procedures for NIH JCV PCR testing
indien een clinicus een CSF monster voor ultragevoelige JCV PCR op de NIH wil sturen, moeten verschillende aanvullende stappen worden genomen:
- het Cleveland Clinic lab moet worden geïnstrueerd om ten minste een 1 ml aliquot van CSF bij ontvangst te bevriezen en dat het moet worden ingevroren voor transport
- de clinicus moet een bestelling plaatsen voor een extra tube, en de informatie in de sectie Opmerkingen moet worden bevolkt door de epische smartphrase “.,nihjcv, ” die beschikbaar moet zijn voor alle Mellen Center artsen. Deze SmartPhase bevat alle benodigde informatie over de test, monsterafhandeling en verzendinstructies.
- een specifiek formulier voor de NIH moet worden ingevuld met betrekking tot de voorgeschiedenis van de patiënt en het monster dat wordt verzonden, en moet met het monster naar het Cleveland Clinic lab worden gestuurd. Dit formulier is beschikbaar op de Cleveland Clinic Neurologische Instituut gedeelde drive op “S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms”, samen met gedetailleerde verzendinstructies voor het monster.,Dankbetuigingen: Wij willen Dr. David Clifford van de Washington University in St. Louis bedanken voor zijn betrokkenheid bij de ontwikkeling van deze Mellen aanpak.
Geef een reactie