In het licht van het veranderende landschap van adjuvante therapie bij melanoom en het ontbreken van overleving voordeel van CLND, is het belangrijk om te verkennen van de mogelijke gevolgen van het weglaten van CLND, en of het mogelijk is om de lagen vormen en dus positieve sentinel node patiënten op basis van de informatie opgehaald uit schildwachtklier biopsie . Verver et al., in een retrospectieve analyse van negen EORTC-melanoomgroepcentra bleek dat adequate stratificatie van patiënten met schildwachtklieren mogelijk was op basis van ulceratie en tumorlastcategorie, waarbij 1 mm de drempel was om onderscheid te maken tussen patiënten met een laag/gemiddeld en hoog risico . Met name de identificatie van patiënten met een laag, gemiddeld en hoog risico kan helpen bij het selecteren van adjuvante therapie in de klinische praktijk.,
hiertoe werd de therapeutische werkzaamheid van adjuvante behandeling met IFN-α voor de behandeling van patiënten met AJCC stadium II–III cutaan melanoom in termen van zowel ziektevrije overleving als, in mindere mate, OS reeds aangetoond in twee centrale meta-analyses ., Meer recent, hebben een aantal studies adjuvante therapie met nieuw geïntroduceerde behandelingen onderzocht, en daarom heeft sinds 2011 de behandeling van gevorderd of metastatisch melanoom een soort revolutie met de introductie ondergaan, die ook onlangs in een adjuvante setting in een aantal gerandomiseerde klinische proeven is geëvalueerd (Tabel 2) .,
Vemurafenib
de fase III, internationale, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde BRIM8-studie geëvalueerd adjuvans vemurafenib monotherapie bij melanoom . In totaal werden 498 patiënten met histologisch bevestigd Stadium IIC–IIIA–IIIB of stadium IIIC BRAFV600-mutatiepositief melanoom dat volledig was verwijderd, gedurende 52 weken willekeurig toegewezen aan tweemaal daags oraal adjuvans vemurafenib of placebo., Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving, die in elke cohort afzonderlijk werd beoordeeld. De mediane follow–up was 33,5 maanden bij patiënten met stadium IIIC en 30,8 maanden bij patiënten met stadium IIC–IIIA-IIIB. In het vorige cohort was de mediane ziektevrije overleving 23,1 maanden (95% BI 18,6–26,5) met vemurafenib en 15,4 maanden (95% BI 11,1–35,9) met placebo (HR: 0,80; 95% BI 0,54–1,18; p = 0,26). In de laatste cohort (patiënten met stadium IIC–IIIA-IIIB ziekte) werd de mediane ziektevrije overleving niet bereikt in de vemurafenib-groep vergeleken met 36,9 maanden (95% BI 21.,4–niet in te schatten) in de placebogroep (HR: 0,54; 95% BI 0,37-0,78; p = 0,0010); statistische significantie werd echter niet bereikt vanwege de vooraf gespecificeerde hiërarchische vereisten voor de primaire ziektevrije overlevingsanalyse. Bovendien wijst de specifieke trend van de ziektevrije overlevingscurve in de vemurafenib-groep, die na enige tijd na de behandeling een toename van de incidentie van recidief laat zien, erop dat BRAF-remmers alleen mogelijk niet voldoende zijn om recidief te voorkomen., Deze bevindingen wijzen erop dat adjuvans vemurafenib bij deze patiëntenpopulatie niet als een optimaal behandelingsschema kan worden beschouwd.
Dabrafenib + trametinib
in het gerandomiseerde fase III-onderzoek met COMBI-AD werden patiënten met resected brafv600–mutant stadium III melanoom (IIIA met afzettingen meer dan 1 mm, IIIB-IIIC) toegewezen aan 12 maanden adjuvans dabrafenib + trametinib of placebo . Bij een mediane follow-up van 2,8 jaar was de geschatte 3-jaars recidiefvrije overleving (RFS) 58% bij de combinatietherapie versus 39% bij de placebogroep (HR: 0,47, 95% BI 0,39–0.,58; p < 0,001). De 3 jaar durende OS percentages waren respectievelijk 86% en 77% (HR: 0,57, 95% BI 0,42–0,79; p = 0,0006), maar dit niveau van verbetering kwam niet over de vooraf gespecificeerde interim analyse grens om statistische significantie te claimen (gebaseerd op een vooraf gespecificeerde drempel van P = 0,000019). De percentages van verre metastasevrije overleving en vrij van recidief waren ook hoger met dabrafenib + trametinib in vergelijking met placebo.,
tijdens de bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 werden de patiënten die deelnamen aan het COMBI-AD-onderzoek opnieuw gefaseerd volgens het nieuwe AJCC 8ste editie-systeem. Het voordeel van dabrafenib + trametinib werd waargenomen in alle subgroepen van de 8e editie van AJCC bij patiënten met een resecteerd hoog risico op melanoom in stadium III, zelfs als het minder duidelijk was en geen statistische significantie bereikte voor stadium IIIA.
een biomarker analyse van de combi-AD studie werd onlangs gepresenteerd. MAPK pathway gen veranderingen correleerden niet met uitkomsten, terwijl immuungenexpressie handtekeningen (bijv.,, IFN-γ) waren sterk prognostisch in beide armen. De hoge tumormutationele Last voegde positieve prognostische waarde toe aan IFN-γ handtekening in de placebo-arm, terwijl in de combinatie-arm, het patiënten met langere RFS identificeerde onafhankelijk van tumormutationele Last. Opmerkelijk genoeg was bij deze analyse het percentage Loco-regionale recidieven (zonder verre betrokkenheid) met dabrafenib + trametinib 32%, vergeleken met 43% met placebo. Recidieven op afstand waren respectievelijk 59% en 51%.
Ipilimumab
Eggermont et al., voerde een fase III-onderzoek uit om adjuvans ipilimumab (10 mg/kg) te evalueren bij patiënten met volledige resectie van stadium III melanoom . Patiënten werden na willekeurige selectie toegewezen aan ipilimumab (n = 475) of placebo (n = 476) gedurende maximaal 3 jaar of totdat zich een recidief van de ziekte of een onaanvaardbaar niveau van toxische effecten voordeed. Bij een mediane follow-up van 5,3 jaar was het 5–jaars RFS-percentage (primair eindpunt) 40,8% met ipilimumab en 30,3% met placebogroep (HR: 0,76; 95% BI 0,64-0,89; p < 0,001). Na 5 jaar waren de percentages OS respectievelijk 65,4% en 54,4% (HR: 0,72, 95,1% BI 0,58–0.,88; p = 0,001), en de percentages van verre metastasevrije overleving waren respectievelijk 48,3% en 38,9% (HR: 0,76; 95,8% BI 0,64-0,92; p = 0,002). Graad 3-4 bijwerkingen werden gemeld bij 54,1% van de patiënten in de ipilimumab-groep en bij 26,2% van de patiënten die placebo kregen; graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen traden op bij 41,6% van de patiënten (fataal in vijf gevallen, 1,1%) in de ipilimumab-groep versus 2,7% van degenen die placebo kregen., De auteurs concludeerden dat ipilimumab een effectieve adjuvante therapie kan zijn voor hoog-risico stadium III melanoom, hoewel de hoge percentages immuungerelateerde bijwerkingen met ipilimumab een zorgpunt kunnen vormen.
Nivolumab
In een gerandomiseerd, dubbelblind, fase III-onderzoek, Weber et al. evaluatie van de werkzaamheid van nivolumab in vergelijking met ipilimumab, voor adjuvante therapie bij patiënten met resectie van gevorderd melanoom ., In totaal werden 906 patiënten die een volledige resectie van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom ondergingen, toegewezen aan nivolumab (3 mg/kg elke 2 weken) of ipilimumab (10 mg/kg elke 3 weken voor vier doses en vervolgens elke 12 weken), gedurende een maximale periode van 1 jaar. In aanwezigheid van recidief konden patiënten overgaan op pembrolizumab indien gerandomiseerd in de placebo-arm of pembrolizumab herhalen (recidief meer dan 6 maanden na het einde van de behandeling). Bij een minimale follow-up van 18 maanden was de RFS–incidentie van 12 maanden hoger met nivolumab dan met ipilimumab (70,5% vs 60,8% ; HR: 0,65; 97,56% BI 0,51-0.,83; p < 0,001). Graad 3-4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij 14,4% van de patiënten die nivolumab kregen en bij 45,9% van de patiënten in de ipilimumab-groep, met een lager percentage stopzetting van bijwerkingen met nivolumab (9,7% Versus 42,6%). Deze gegevens toonden aan dat adjuvante behandeling met nivolumab bij patiënten die resectie ondergaan van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom kan resulteren in langere RFS en een lager aantal graad 3-4 bijwerkingen in vergelijking met adjuvante ipilimumab.,
Pembrolizumab
Op de bijeenkomst van de Society for Melanoma Research (SMR) 2018 werden de prognostische en voorspellende waarde van AJCC-8 staging in de KEYNOTE-054 studie van pembrolizumab gepresenteerd . Opmerkelijk is dat de toepassing van de AJCC-8 classificatie het mogelijk maakte om subgroepen te identificeren met verschillende RFS-percentages van 1 jaar (fase IIIA : 92,6%; fase IIID : 42,1%), en daarom lijkt AJCC-8 een sterke prognostische factor te zijn., Het voordeel van pembrolizumab werd echter waargenomen in alle AJCC-8-subgroepen bij patiënten met resected hoogrisicopatiënten in stadium III-melanoom, wat erop wijst dat sub-staging geen voorspellend belang behoudt wanneer adjuvante therapie wordt toegediend.
Geef een reactie