Magnesium voor de behandeling van Acute lacunaire beroerte syndromen

De meeste klinische studies voor acute beroerte hebben lacunaire beroerte syndromen naast corticale syndromen gegroepeerd of zelfs uitgesloten. De intraveneuze Magnesium werkzaamheid in beroerte (IMAGES) gerandomiseerde klinische studie1 omvatte alle beroerte syndromen maar opgenomen in het protocol een vooraf geplande subgroepanalyse van corticale versus niet-corticale beroerte., De uiteindelijke resultaten van de beelden toonden aan dat gerandomiseerde behandeling met MgSO4 het totale uitkomstpercentage (primair eindpunt) niet verminderde in vergelijking met placebo.1

de geplande interactieanalyse toonde een significant voordeel aan in de vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten met nietcorticale beroerte. Dit was een onverwacht maar biologisch plausibel gunstig effect van MgSO4. Mg, in vergelijking met verschillende andere vermeende neuroprotectanten, was eerder aangetoond dat witte stof bescherming te bieden.,2 Post hoc analyse van beeldgegevens toonde aan dat het effect bij subcorticale beroerte het grootst was bij patiënten met lacunair klinisch syndroom (Lacs) (odds ratio 0,70; 95% BI 0,53 tot 0,92) en bevestigde een significante interactie tussen behandeling en LACS (P=0,005).1 beelden meldden ook een significante interactie tussen het effect van de behandeling en de gemiddelde arteriële bloeddruk bij baseline (mabp) (P=0,02), met voordeel bij patiënten met een hoger dan mediane MABP in een post-hoc analyse. Omdat bekend is dat Mg de BP verlaagt, kan het effect van Mg op LACS als alternatief worden gemedieerd door de BP acuut te verlagen.,

in deze verdere analyse wilden we de onverwachte maar biologisch plausibele bevindingen van beelden bevestigen of weerleggen. In het bijzonder onderzochten we of de interactie tussen Mg-behandeling en LACS gerelateerd is aan verstorende factoren die het schijnbare voordeel bij LACS-patiënten kunnen hebben gegenereerd. We onderzochten de beschrijvende statistieken, het effect van de Mg behandeling op de uitkomst en mogelijke interacties binnen de subgroep van patiënten met LACS.,

proefpersonen en methoden

beelden was een academisch georganiseerde en gesponsorde, gerandomiseerde, multicenter, internationale studie van acute beroerte behandeling met MgSO4. Het duurde vanaf 1997 6 jaar >en werd goedgekeurd door onderzoeksethiekcommissies van de deelnemende instellingen. Van >100 centra werden 2589 patiënten gerandomiseerd en de werkzaamheidsdataset omvatte 2386 patiënten. De behandeling begon binnen 12 uur na het begin van een beroerte en werd gedurende 24 uur voortgezet., De Globale uitkomst werd beoordeeld op dag 90±7 door een combinatie van de Barthel Index (BI)3 en de gewijzigde Rankin Score (mRS),4 met een gunstig resultaat gedefinieerd als BI >90 of mRS <2.

beroerte werd gecategoriseerd in subtypes op basis van neurologische symptomen verzameld bij baseline. De onderzoekers documenteerden de aanwezigheid van motorische tekorten voor elk van gezicht, arm, en been; dysfasie; hemianopie; hersenstam tekens; onoplettendheid/verwaarlozing; en hemisensory verlies., Het protocol vereiste geen bevestiging van de klinische diagnose voorafgaand aan de behandeling door middel van beeldvorming, wat tot dag 7 was toegestaan. Bekende hemorragische beroertes werden alleen uitgesloten wanneer beeldvormingsstudies dit vóór randomisatie hadden aangetoond. De methode die werd gebruikt voor LACS classificatie in de IMAGES trial werd gekozen om eenvoudig maar robuust te zijn. Alle patiënten met arm-en beenzwakte maar zonder corticale kenmerken (sensorische onoplettendheid of dysfasie), hemianopie, ataxie of hersenstamkenmerken werden beschouwd als lacunaire beroerte. Van patiënten met monoparese werd aangenomen dat ze een corticaal syndroom hadden.,(‘) Deze methode maakt het mogelijk slechts 2 van de klassieke lacunaire syndromen (pure motorische beroerte en sensorimotorische beroerte) op te nemen en komt niet strikt overeen met het Oxfordshire community Stroke Project5 classificatiesysteem.

conventionele neurologische scores voor de ernst van de beroerte werden niet beoordeeld in beelden. Een IMAGES stroke scale (ISS) werd gegenereerd op basis van de neurologische symptomen bij aanvang.6 ISS varieert van 0 tot 16; voor de subset lacunaire beroerte syndroom was de mediane score 5 (bereik 3 tot 9, interkwartielbereik 4 tot 5).,

statistische analyse

de interactie tussen baseline-variabelen en Mg-behandeling op het globale resultaat werd getest na correctie voor stratificatievariabelen (leeftijdsgroep, zijkant van de symptomen, tijd vanaf begin tot Randomisatie, en beroerte-type) in de dataset voor de werkzaamheid van afbeeldingen met behulp van een bivariaat logistisch-regressiemodel. De werkzaamheid van Mg op de Globale uitkomst (gecorrigeerd voor stratificatievariabelen) werd afzonderlijk beoordeeld voor elke subgroep van baselinevariabelen met een interactiekanswaarde <0,1., We testten of de interactie tussen Mg behandeling en LACS geïdentificeerd in post hoc analyse van de oorspronkelijke beelden artikel 1 statistisch significant bleef na verdere aanpassing voor geslacht, ISS, en variabelen die een significante interactie met de behandeling hadden aangetoond.

de overige analyse werd uitsluitend uitgevoerd op de LACS-subgroep. Baseline factoren werden beschreven voor elke behandelingsgroep om te bevestigen dat randomisatie een goede balans voor case mix had bereikt. BI-en mRS-resultaten na 3 maanden werden in tabelvorm weergegeven per behandelingsgroep., In de LACS subset, na aanpassing voor stratificatie variabelen, identificeerden we interacties tussen baseline variabelen en behandeling op globale uitkomst die significant waren bij P<0.1. LACS-patiënten werden gestratificeerd naar variabelen die een interactie met de behandeling lieten zien, en de effecten van de behandeling werden binnen elk stratum weergegeven.,

resultaten

Werkzaamheidsdataset (n=2386)

naast een interactie van Mg behandeling met LACS voor het voorspellen van de Globale uitkomst, was er een interactie tussen Mg behandeling en elk van de leeftijd, baseline diastolische BP (DBP), baseline MABP (alle gestratificeerd naar mediaan; 71 jaar, 83 mmHg, en 108 mmHg, respectievelijk), en voorgeschiedenis van ischemisch hart ziekte (figuur 1). Een statistisch significant positief behandelingseffect werd echter alleen vastgesteld bij jongere patiënten (P=0,02; figuur 1)., Andere baseline variabelen (geslacht, ISS score, baseline systolische BP, polsdruk, overheersende kant van zwakte, tijd van beroerte tot infusie, voorgeschiedenis van hypertensie, vorige beroerte, vorige transient ischemic attack, atriumfibrilleren, hartklepaandoening, diabetes mellitus, roken in het afgelopen jaar, hyperlipidemie en infarct in de midden cerebrale arterie, bevestigd op beeldvorming van de hersenen) vertoonden geen interactie met de behandeling.

na correctie voor de stratificatievariabelen was er een significante interactie tussen Mg en LACS voor alle uitkomstmaten behalve mortaliteit (Tabel 1)., Na toevoeging van geslacht, ISS-score en de variabelen die een interactie hadden met de Mg-behandeling zoals vastgesteld in Figuur 1, bleef de interactie tussen Mg en LACS significant (Tabel 1).

LACS-subgroep (n=765)

er waren 765 (32,1%) patiënten met LACS in de werkzaamheidsdataset. De Mg-groep (n=383) omvatte 31 (8,1%) patiënten met primaire bloeding, en de placebogroep (n=382) omvatte 37 (9,7%) patiënten met primaire bloeding., Primaire bloeding omvatte gevallen van primaire intracerebrale bloeding, subarachnoïdale bloeding en subdurale bloeding bevestigd door beeldvorming. De casemix was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen (Tabel 2), hoewel er een tendens was naar lagere leeftijd en systolische bloeddruk en hogere percentages diabetes in de Mg-behandelingsgroep.

Figuur 2 geeft de verdeling weer van outcome measures per behandelingsgroepen en gecorrigeerde UPR ‘ s voor dichotome outcome measures., Er was een gunstig behandelingseffect van Mg op BI <95, mRS >1, en globale uitkomst. Er was een niet significante tendens naar een gunstig effect van Mg op BI <60. Er was geen significant effect op het sterftecijfer. Toen de volledige verdeling van mRS na 3 maanden werd geanalyseerd met de Cochran-Mantel-Haenszel test (P=0,0052 univariaat en P=0,0223 na correctie voor stratificatievariabelen en ISS), had Mg nog steeds een positief behandelingseffect. De gecorrigeerde proportionele OR was 0,72 (95% BI, 0,56 tot 0,93).,

in de subgroep van patiënten met LACS werden interacties geïdentificeerd tussen Mg en beide leeftijd (P=0,09) en DBP bij baseline (P=0,03) voor het voorspellen van de Globale uitkomst. Mediane waarden voor leeftijd (70 jaar) en DBP (86 mm Hg) werden gebruikt voor stratificatie. Na aanpassing voor stratificatievariabelen was Mg werkzaam bij patiënten van mediane leeftijd of jonger (of 0.,57; 95% BI, 0,39 tot 0,83) en bij patiënten met een hoger dan mediane uitgangswaarde DBP (of 0,52; 95% BI, 0,35 tot 0,76). Wanneer deze 2 interacties werden opgenomen in de logistisch-regressiemodellen, had Mg de neiging om alle uitkomstmetingen te verbeteren, maar het effect was niet statistisch significant. De CIs voor UPR ‘ s waren breed en overlapten aanzienlijk de CIs van Mg behandelingseffect, alleen gecorrigeerd voor stratificatievariabelen (Figuur 2)., Er was geen statistisch significant verschil tussen de behandelingsgroepen in het aantal ernstige bijwerkingen gemeld gedurende de eerste 48 uur na deelname aan het onderzoek (aanvullende tabel I, online beschikbaar op http://stroke.ahajournals.org).

Discussie

De belangrijkste conclusie van onze analyse is dat, zelfs na correctie voor de basislijn factoren zoals geslacht, ernst van de beroerte, en variabelen die lieten zien dat er een onafhankelijke interactie met Mg behandeling of werden gebruikt voor gelaagdheid, Mg behandeling verbeterde de kans op een goed functioneel resultaat bij patiënten met LACS., Dit geeft aan dat het effect dat duidelijk is in de analyse van de beelden subgroep niet te wijten was aan een verstorend effect van andere prerandomisatie factoren en biedt ondersteuning voor de mogelijkheid dat Mg behandeling het resultaat in LACS verbetert. Patiënten met een beroerte die jonger waren, een hogere MABP of DBP hadden en geen voorgeschiedenis van ischemische hartziekten hadden, hadden vooral baat bij Mg-behandeling.

de behandelingsgroepen in de LACS-subgroep waren goed in balans., Het bij LACS waargenomen behandeleffect was consistent voor beide functionele uitkomstmaten, BI en mRS, maar was afwezig voor mortaliteit; dit wordt echter verwacht, omdat vroege mortaliteit zeldzaam is bij LACS-patiënten, en noch het hoofdonderzoek naar de beelden, noch de subgroep voldoende vermogen had om een effect op mortaliteit te detecteren. Het is duidelijk dat de selectie van een geschikte uitkomstmaat voor een lacunaire beroerte belangrijk zal zijn en niet noodzakelijkerwijs dezelfde is als die welke wordt gebruikt voor een niet-geselecteerde populatie. Het kan wenselijk zijn om het potentieel van het gebruik van nieuwe patiënt-specifieke eindpunten te onderzoeken.,

na aanvullende aanpassing voor MG-leeftijd en Mg-DBP interacties, had het effect van Mg alleen een neiging tot voordeel in de LACS-subgroep, maar de CIs waren breed. In de grotere dataset van alle patiënten met een beroerte, waarbij het statistisch vermogen groter was, bleef de interactie tussen Mg en LACS significant, zelfs na aanvullende aanpassing voor interacties tussen Mg en leeftijd, DBP, MABP en afwezigheid van een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten.,

een voordeel van Mg bij acuut infarct van de witte stof is biologisch plausible2; de meeste diermodellen ondersteunen echter het effect van Mg op neuronale cellichamen. De tolerantie van witte kwestie aan ischemie kan groter zijn dan voor grijze kwestie, zodat kan het tijdvenster voor zijn bescherming langer zijn. Outcome assessment in diermodellen van beroerte is voornamelijk gebaseerd op histologisch laesievolume, dat grotendeels wordt bepaald door corticaal infarct (en bij uitbreiding, verondersteld om neuronale cellichamen te betrekken)., Witte stof vormt een kleiner deel van de hersenen van knaagdieren, en kwantitatieve meettechnieken voor axonaal letsel zijn minder duidelijk vastgesteld, dus evaluatie van therapeutische effecten op witte stof is moeilijk geweest. Omdat de meeste andere mogelijke neuroprotectieve middelen werken bij receptoren of intracellulaire doelwitten die voornamelijk Of uitsluitend aanwezig zijn in neuronen, is corticale laesievolume een relevante marker van effect, en uitsluiting van lacunaire beroertes uit “proof-of-principle” klinische studies is een logisch mechanisme voor het verrijken van de studiepopulatie.,8 hoewel we voorzichtig moeten blijven totdat onze bevindingen onafhankelijk kunnen worden bevestigd in een prospectieve, gerandomiseerde studie, suggereert deze studie dat patiënten met een lacunaire beroerte een relevante en praktische doelgroep kunnen vormen voor agenten met biologische activiteit in witte stof.

de pathofysiologie van lacunaire syndromen is slecht begrepen, maar fluctuaties in de klinische status in de tijd zijn een veel voorkomende waarneming die de basis kan zijn voor een gunstig effect dat niet gerelateerd is aan de tijd van beroerte tot infusie., Dit verhoogt opnieuw de mogelijkheid van een vasoactief mechanisme naast, of in plaats van, een neuroprotectant. Ongeacht het mechanisme wijzen de beeldgegevens niet op een rechtvaardiging voor uitsluiting van patiënten die zich laat presenteren van een toekomstig onderzoek, ten minste tot 12 uur. Of het behandelingseffect van Mg wordt gemedieerd via verlaging van de BP of dat het BP-effect gewoon 1 van de manifestaties van Mg-behandeling is, is onduidelijk. De interactie tussen baseline BP en behandeling was aanwezig in zowel de werkzaamheidspopulatie als in de LACS-subgroep.,

hoewel de ISS-groepen een duidelijk verband vertoonden met de uitkomst voor de gehele BEELDPOPULATIE, heeft het ISS een beperkte discriminerende kracht binnen de LACS-subgroep: deze patiënten hadden meestal ISS-scores van 5 of lager (bovenste kwartiel). Interactie tussen ISS en Mg-behandeling werd noch in de werkzaamheidsdataset, noch in de lacunaire subgroep vastgesteld. Vanwege kleine aantallen in de lacunaire groep en ook de gunstige prognose van placebo-behandelde patiënten als gevolg van een meer goedaardige natuurlijke geschiedenis, ons falen om elke interactie tussen Mg behandeling en ISS aan te tonen kan niet betrouwbaar zijn., Onze Analyse is verkennend van aard en kan geen definitieve resultaten opleveren.

Identificatie van de lacunaire populatie

De term “lacune” verwijst naar pathoanatomische bevindingen bij autopsie.9 de computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging equivalent van een lacune is een klein, diep geplaatst infarct (SDI) en gaat ervan uit dat het imaged gebied van het infarct zich binnen een gebied van een enkele perforerende slagader bevindt en zich presenteert als kleine cirkelvormige of ovale veranderingen met een diameter van ongeveer <1,5 cm.,9 patiënten met lacunaire beroerte vertonen meestal 5 verschillende beroerte syndromen, gezamenlijk beschreven als klassieke lacunaire syndromen. Klassieke lacunaire syndromen omvatten (1) pure motorische beroerte, (2) sensorimotorische beroerte, (3) pure sensorische beroerte, (4) dysartrie–onhandige handsyndroom, en (5) ataxische hemiparese. Lacunaire beroerte kan dus worden gedefinieerd als een lacunair syndroom gecombineerd met een SDI op beeldvorming of met beeldvorming die consistent is met een SDI (dat wil zeggen, Dit kan een normale CT-scan omvatten). De methode die werd gebruikt voor LACS-classificatie in de IMAGES-proef omvatte alleen pure motorslag en sensorimotorslag.,1 beelden vereisten één enkele hersenbeeldvormingsstudie binnen 7 dagen na een beroerte.

In Afbeeldingen was een LACS-classificatie redelijk specifiek voor het Middle cerebral artery perforator infarct in de werkzaamheidspopulatie (70%), maar had een slechte gevoeligheid (43%).De beeldvorming was consistent met LACS bij 452 (59%) proefpersonen: 186 midden-cerebrale perforator infarcten (waarbij de belangrijkste laesie consistent was met een acute beroerte), alleen 38 atrofieën en 228 normale scans., In de gevoeligheidsanalyse waren de resultaten bij patiënten met een diagnose die overeenkwam met de definitie van klassieke lacunaire infarcten volledig consistent met die in de hoofdanalyse. In het bijzonder was de schatting van de OR voor de Globale uitkomst vergelijkbaar met die in de hoofdsteekproef en de BI bestreek volledig het bereik van de BI in de oorspronkelijke analyse (of 0,75; 95% BI, 0,52 tot 1,07, gecorrigeerd voor stratificatievariabelen; en of 0,90; 95% BI, 0,48 tot 1,70 in het volledige model). Het is niet verwonderlijk dat de resultaten niet langer significant waren omdat de steekproefomvang aanzienlijk was verminderd.,

verdere selectie van patiënten met ischemische lacunaire beroerte uit de LACS-subgroep werd alleen in gevoeligheidsanalyse uitgevoerd omdat de meerderheid van de scans na randomisatie werden uitgevoerd. Dit kan de beoordeling van het effect van de behandeling hebben beïnvloed als behandeling met Mg de transformatie van Grotere beroertes naar lacunaire veroorzaakte. Bovendien is het mogelijk dat anatomisch plausibele infarcten op vertraagde CT-scans niet Causaal zijn, omdat CT geen betrouwbaar onderscheid kan maken tussen acute en vastgestelde laesies.,

In de European Cooperative Acute Stroke Study I trial of tissue-type plasminogeen activator treatment, toegediend binnen 4,2±1 uur na aanvang van de beroerte, was de voorspellende waarde, gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid van de klinische presentatie van lacunaire beroerte met pure motorische beroerte of sensorimotorische beroerte slecht in vergelijking met de standaard van CT-beoordeling na 7 dagen.Evenzo hadden CT-verschijningen bij aanvang van leukoaraiose en eerdere SDI weinig waarde. Vroege CT-tekenen waren ook ongevoelige variabelen., De afwezigheid van vroege CT-tekenen in combinatie met een presentatie van een pure motorische beroerte/sensorimotorische beroerte kwam overeen met lacunair infarct bij 26% van de patiënten met placebo en 33% van de patiënten met recombinant Weefsel-type plasminogeen-activator.De studie concludeerde dat in de acute setting van trombolyse-behandeling lacunaire infarcten niet herkenbaar waren op klinische en vroege CT-gronden, alleen of in combinatie.11

Diffusiegewogen beeldvorming is de meest gevoelige en Specifieke beeldvormingsmethode voor de detectie van subcorticale ischemische laesies tijdens de acute fase van een beroerte.,12 diffusie-gewogen beeldvorming, in combinatie met de schijnbare diffusiecoëfficiënt kaart, kan onderscheid maken tussen acute en nonacute laesies. Echter, diffusie-gewogen beeldvorming was de routine acute beeldvormingsmethode op slechts zeer weinig centra wereldwijd tijdens de beelden wervingsperiode.

toekomstige klinische studies moeten het gebruik van diffusiegewogen beeldvorming bij baseline aanmoedigen om de specifieke diagnostische modaliteiten te verduidelijken die baat kunnen hebben bij Mg-behandeling., Tot universele nauwkeurige diagnose mogelijk is, is een eenvoudige, betrouwbare, klinische methode van selectie van LACS gerechtvaardigd wegens de beschikbaarheid van gegevens, klinische beoordeling vóór Randomisatie, en de lage nauwkeurigheid van vroege CT-beoordeling. Binnen deze groep blijft een voordeel van Mg behandeling op het resultaat een mogelijkheid.

concluderend, suggereert deze verdere analyse van de beeldgegevens dat de positieve interactie tussen Mg en LACS niet kan worden toegeschreven aan verstorende kwesties van ernst, tijd tot behandeling, bloeddruk of andere baseline factoren., Een studie van Mg behandeling bij acute LACS is gerechtvaardigd en noodzakelijk om deze resultaten te bevestigen.

voetnoten