gepersonaliseerde geneeskunde (ook bekend als precisiegeneeskunde) is een van de grootste modewoorden van de huidige ontwikkeling van geneesmiddelen. Het wekt zeker de verbeelding op – het idee dat we op een dag misschien in een wereld leven waar medicijnregimes prachtig zijn afgestemd op de eigen biologie van een individu. Voor sommige kankers, infectieziekten en genetische ziekten realiseren we deze visie al. Voor veel andere ziekten kan het bereiken van de doelen van gepersonaliseerde geneeskunde jaren in de toekomst zijn.,

De kern van de gepersonaliseerde geneeskunde is het fundamentele besef dat niet alle geneesmiddelen voor iedereen in dezelfde dosis werken. Maar waarom? In deze post zullen we intrinsieke en extrinsieke factoren verkennen, die kenmerken zijn die dramatisch kunnen beïnvloeden hoe ons lichaam de medicijnen verwerkt die we nemen, hoe goed we reageren op therapie, en of we bijwerkingen zullen hebben.,

intrinsieke factoren

intrinsieke factoren omvatten de genetische, fysiologische en pathologische kenmerken van een individu; met andere woorden, Dit zijn eigenschappen die “intrinsiek” zijn voor een persoon en niet worden bepaald door de omgeving van die persoon. De intrinsieke factoren zijn centraal op de groeiende gebieden van pharmacogenetics, pharmacogenomics, en gepersonaliseerde geneeskunde.

genetische intrinsieke factoren zijn hard gecodeerd in iemands DNA en omvatten biologisch geslacht, ras en etniciteit. Genetische polymorfismen (d.w.z.,, verschillen in de opeenvolgingen van DNA tussen individuen) zijn ook opgenomen in deze groep en kunnen een kritische overweging voor bepaalde ziekten en drugstypes zijn. Bovendien kunnen er genetische verschillen zijn in de ziekten zelf (bijv. tumoren, infecties) die verschillende behandelingen kunnen vereisen.

in tegenstelling tot genetische intrinsieke factoren worden fysiologische en pathologische intrinsieke factoren niet gedicteerd door DNA, maar zijn het nog steeds Kenmerken op individueel niveau die leiden tot verschillen in respons op geneesmiddelen die niet vanuit het milieu worden gestuurd. Deze factoren omvatten de leeftijd van een persoon, orgaanfunctie (bijv.,, lever, nier, cardiovasculaire), en comorbide ziekten.

tot slot omvatten intrinsieke factoren ook kenmerken die zowel door genetica als door de fysiologie/pathologie van een persoon kunnen worden beïnvloed, zoals lengte, lichaamsgewicht en receptorgevoeligheid.

extrinsieke factoren

terwijl intrinsieke factoren binnen een individu werken, hebben extrinsieke factoren hun invloed van buitenaf (d.w.z. ze zijn milieu, cultuur of gerelateerd aan levensstijl). Extrinsieke factoren kunnen een aanzienlijke invloed hebben op de gezondheid van een persoon en kunnen de medische besluitvorming beïnvloeden., Extrinsieke factoren als categorie kunnen vrij breed zijn, hoewel drugontwikkelaars de neiging hebben om het meest betrokken te zijn bij een subset die dieet, gelijktijdig medicijngebruik, en het roken gewoonten omvat.

de interactie tussen voedsel en geneesmiddelen is een belangrijke zorg voor sommige soorten geneesmiddelen, omdat sommige voedingsmiddelen de farmacokinetiek (PK) van bepaalde geneesmiddelen kunnen veranderen op een manier die de veiligheid van de patiënt en/of de werkzaamheid van het geneesmiddel kan beïnvloeden. Grapefruitsap is een bekend voorbeeld van een voedsel dat drug PK kan beïnvloeden.,

bovendien kunnen patiënten, omdat zij vaak aan meer dan één ziekte lijden, gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken om meerdere ziekten te behandelen. Dit is belangrijk vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen, waaronder effecten op blootstelling aan geneesmiddelen, veiligheid en effectiviteit. Dit geldt niet alleen voor geneesmiddelen op recept, maar ook als een patiënt neemt een over-the-counter (OTC) drug (bijvoorbeeld, het nemen van een antihistaminicum voor een verkoudheid kan drugmetabolisme remmen).

roken kan soms de farmacokinetiek en/of farmacodynamiek (PD) van geneesmiddelen beïnvloeden., Sommige verbindingen in tabaksrook zijn bijvoorbeeld krachtige inductoren van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en kunnen daarom het metabolisme van bepaalde geneesmiddelen (waaronder cafeïne) verhogen. Roken kan ook invloed hebben op hoe goed drugs werken en kan de veiligheidsrisico ‘ s verhogen.

voorspellen van de gevoeligheid van een geneesmiddel voor intrinsieke en extrinsieke factoren

intrinsieke en extrinsieke factoren kunnen duidelijke effecten hebben op de veiligheid en/of werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen en ziekten, terwijl andere grotendeels onaangetast blijven. Dus, is er een manier om te voorspellen of uw drug waarschijnlijk wordt beïnvloed?,

de richtlijnen van de Internationale Raad voor Harmonisatie (ich) E5 geven een samenvatting van een aantal eigenschappen die ervoor zorgen dat een geneesmiddel gevoeliger is voor de invloed van intrinsieke en extrinsieke factoren.,

  • Niet-lineaire PK
  • Steile PD-curve (effectiviteit en veiligheid)
  • Smalle therapeutische bereik
  • Hoge stofwisseling, vooral via een enkele route
  • de Stofwisseling door enzymen met bekende genetische polymorfismen
  • Administratie als een voorstadium
  • van Hoge inter-afhankelijk van de variatie in de biologische beschikbaarheid
  • Lage biobeschikbaarheid
  • Hoge waarschijnlijkheid voor gebruik met meerdere co-medicatie

Farmacokinetische, Farmacodynamische, en de Blootstelling-Respons Overwegingen

De meest tastbare informatie voor elke drug is hoe de patiënt reageert op de behandeling., Dit omvat zowel de wenselijke als ongewenste effecten die een geneesmiddel kan veroorzaken. Hoe patiënten reageren op verschillende doses van het geneesmiddel wordt vastgelegd in de PK en de blootstelling-respons relatie voor een specifiek geneesmiddel. Exposure-response onderzoekt de relatie tussen dosis/concentratie van het geneesmiddel en de respons, waaronder veiligheids-en werkzaamheidseindpunten.

voor de meeste geneesmiddelen is er een duidelijke interindividuele variabiliteit in blootstelling aan het geneesmiddel na toediening van het geneesmiddel die gerelateerd kan zijn aan intrinsieke en extrinsieke factoren. Dit omvat niet alleen variabiliteit in de waargenomen maximale concentraties (d.w.z.,, Cmax), maar ook de blootstelling aan het geneesmiddel in de tijd (d.w.z., het gebied onder de concentratie versus tijd curve of AUC). Dit betekent dat wanneer hetzelfde doseringsregime aan tal van mensen binnen de populatie wordt gegeven, sommigen lage concentraties kunnen hebben en minder snel zullen reageren, terwijl anderen hoge concentraties kunnen hebben en meer kans hebben op een bijwerking.

net als bij PK kunnen de relaties tussen de concentraties in het bloed en de PD-respons (d.w.z. de fysiologische veranderingen die door het geneesmiddel worden veroorzaakt) per individu (of populatie) verschillen., PD-effecten worden vaak beïnvloed door zowel intrinsieke als extrinsieke factoren. Dus, zelfs als de concentraties in een groep patiënten gelijk zijn, kunnen de veiligheid en werkzaamheid verschillen als gevolg van verschillen in de receptoren van de patiënten of in interacties tussen geneesmiddelen op de receptor.

omdat verschillen in blootstelling aan en respons op het geneesmiddel ernstige gevolgen kunnen hebben voor de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel, is het belangrijk om de bronnen van PK/PD-variabiliteit te begrijpen en deze informatie in overweging te nemen bij het doen van doseringsaanbevelingen., Populatie PK en PK/PD modellering en simulatie behoren tot de meest algemeen aanvaarde en effectieve methoden om deze variabiliteit te begrijpen en wat het betekent voor de klinische praktijk. Deze activiteiten zouden vóór Fase 1 moeten beginnen en gedurende de gehele ontwikkeling van het geneesmiddel moeten worden bijgewerkt.

tijdens de vroege ontwikkeling van het geneesmiddel zijn de Insluitings – /uitsluitingscriteria strenger, terwijl in Fase 3 de Insluitings – /uitsluitingscriteria doorgaans losser zijn., Dit losmaken neigt om inter-subject veranderlijkheid te verhogen en verstrekt een rijke dataset waar de gevolgen van intrinsieke en extrinsieke factoren op de PK van het geneesmiddel en de blootstelling-responsverhouding kunnen worden geëvalueerd. Deze informatie kan drugontwikkelaars helpen begrijpen of de dosis geschikt zal zijn in verschillende subpopulaties van de patiënt.

overwegingen in de studieopzet

naarmate de programma ‘ s voor geneesmiddelontwikkeling globaler worden, moet zorgvuldig rekening worden gehouden met de variabiliteit in blootstelling aan en respons van het geneesmiddel als gevolg van intrinsieke en extrinsieke etnische factoren., Dit is waar of een Sponsor multiregional clinical trials (MRCT) plant of dat zij voor marketinggoedkeuring in meerdere landen of in een enkel land willen indienen waar er significante etnische heterogeniteit is (bijvoorbeeld in de VS).,bereik in de dosis-respons studies

  • ervoor te Zorgen dat er steeds een voldoende veiligheidsmarge, dat alle aanpassingen van de dosis wetenschappelijk gerechtvaardigd zijn in het studie protocol, en dat de dosis in principe wordt prospectief plannen bij een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn om vergelijkbare therapeutische effecten over groepen
  • het Betrekken van tevoren overleg met de regelgevende instanties over de dosis-selectie van strategieën, studie-eindpunten, en de geplande statistische analyses

    • Conclusies

    Niet alle mensen reageren op dezelfde drug op hetzelfde dosis met dezelfde werkzaamheid en verdraagbaarheid., Intrinsieke en extrinsieke factoren liggen aan de basis van interindividuele en populatieniveau variabiliteit en kunnen duidelijke effecten hebben op de Fk, de PD en de relatie tussen blootstelling en respons. Wegens deze variabiliteit, zou zorgvuldige overweging aan de potentiële invloed van intrinsieke en extrinsieke factoren moeten worden gegeven, vooral wanneer de eigenschappen van het medicijn deze gevolgen waarschijnlijker maken. Voor bepaalde subpopulaties kan het nodig zijn de dosering aan te passen of zelfs alternatieve therapieën te overwegen om de veiligheid van de patiënt en een adequate therapeutische respons te garanderen.,

    Nuventra heeft vele jaren ervaring met het helpen van onze cliënten bij het ontwikkelen van effectieve strategieën voor de ontwikkeling van geneesmiddelen in een breed scala aan geneesmiddelen en therapeutische gebieden. Nuventra maakt gebruik van deze ervaring en de diepgaande inhoudelijke expertise van onze consultants om onze klanten advies te geven dat specifiek is afgestemd op de behoeften van elk ontwikkelingsprogramma. Deze expertise omvat populatie PK, PK/ PD, modellering en simulatie, studieontwerp, regulatory affairs en vele anderen.,

    neem vandaag nog contact met ons op om te leren hoe Nuventra u kan helpen de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren op uw product te begrijpen, evenals de implicaties voor de voortdurende ontwikkeling en wettelijke goedkeuring.

    neem contact met ons op

    belangrijkste referenties en verdere lezing

    1. ICH geharmoniseerde tripartiete richtsnoer. Dosis-respons informatie ter ondersteuning van de registratie van geneesmiddelen E4. 1994.
    2. ICH geharmoniseerd tripartiet richtsnoer. Etnische factoren in de aanvaardbaarheid van vreemde klinische gegevens E5 (R1). 1998.
    3. FDA Guidance for Industry., E5-etnische factoren in de aanvaardbaarheid van vreemde klinische gegevens – vragen en Antwoorden. 2006.
    4. FDA-richtsnoeren voor het bedrijfsleven en FDA-personeel. Verzameling van ras – en Etniciteitsgegevens in klinische Trials Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. 2016.
    5. ICH geharmoniseerd richtsnoer. Algemene beginselen voor de Planning en het ontwerp van multiregionale klinische proeven. 2017.