de afgelopen 40 jaar is de prevalentie van diabetes mellitus toegenomen, zowel in de VS als wereldwijd. De wereldwijde prevalentie van diabetes in 2000 was ongeveer 2,8% en zal naar schatting groeien tot 4,4% in 2030. Dit vertaalt zich in een verwachte toename van diabetes van 171 miljoen in 2000 tot ruim 350 miljoen in 2030. 1 de epidemie van diabetes zal blijven stijgen als er een groeiende prevalentie van obesitas bij kinderen, die predisponeert voor diabetes.,2 Er zijn aanzienlijke aanwijzingen voor een verhoogde prevalentie van hypertensie bij diabetici.3 in een grote prospectieve cohortstudie met 12.550 volwassenen was de ontwikkeling van type 2 diabetes bijna 2,5 keer zo waarschijnlijk bij personen met hypertensie dan bij hun normotensieve tegenhangers.3,4 evenzo wijst het bewijs op een verhoogde prevalentie van hypertensie bij diabetici.3,5 bovendien verergert elke pathofysiologische entiteit de andere.Zowel hypertensie als diabetes predisponeert voor de ontwikkeling van hart-en vaatziekten (CVD) en nieraandoeningen.,7,8 personen met diabetes hebben ongeveer 60% verhoogd risico op vroege mortaliteit.Het voor leeftijd gecorrigeerde relatieve risico op overlijden als gevolg van cardiovasculaire voorvallen bij personen met type 2 diabetes is drie keer hoger dan bij de algemene populatie. De aanwezigheid van hypertensie bij diabetespatiënten verhoogt aanzienlijk het risico op coronaire hartziekten, beroerte, nefropathie en retinopathie.5,10,11 wanneer hypertensie naast diabetes bestaat, neemt het risico op CVD namelijk met 75% toe, wat verder bijdraagt aan de algehele morbiditeit en mortaliteit van een reeds hoogrisicopopulatie.,In het algemeen, hypertensie bij type 2 diabetici clusters met andere CVD risicofactoren zoals microalbuminurie, centrale obesitas, insulineresistentie, dyslipidemie, hypercoagulatie, toegenomen ontsteking en linkerventrikelhypertrofie.Deze clustering risicofactor bij diabetespatiënten resulteert uiteindelijk in de ontwikkeling van CVD, de belangrijkste oorzaak van voortijdige mortaliteit bij patiënten met diabetes type 2.,

pathofysiologie van hypertensie bij diabetespatiënten

epidemiologische studies leveren bewijs voor het naast elkaar bestaan van hypertensie en diabetes en wijzen mogelijk op een gemeenschappelijke genetische en omgevingsfactor die zowel diabetes als hypertensie bevordert. Evenzo zijn clustering van hypertensie, insulineresistentie of frank type 2 diabetes, hyperlipidemie en centrale obesitas in verschillende populaties gedocumenteerd.,Insulineresistentie, verhoogde weefselontsteking en reactieve zuurstofspecies (ROS) productie resulterend in endotheliale disfunctie, verhoogde weefselrenine – angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) en verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel (SNS) zijn allemaal betrokken bij deze complexe pathofysiologie van diabetes en hypertensie.

Diabetes, insulineresistentie en hypertensie – een Complex onderling gerelateerd proces en de cruciale rol van RAAS

geschat wordt dat ongeveer 25-47% van de personen met hypertensie insulineresistentie of verminderde glucosetolerantie heeft.,Bij insulineresistentie zijn er verminderde biologische en fysiologische weefselreacties op insuline. De relatie tussen insulineresistentie, diabetes en hypertensie is complex en onderling verbonden. Onbehandelde patiënten met essentiële hypertensie hebben hogere nuchtere en postprandiale insulinespiegels dan bij leeftijd en geslacht passende normotensieve personen, ongeacht het lichaamsgewicht; er bestaat een directe correlatie tussen plasma – insulinespiegels en Bloeddruk (BP).5,15 interessant is dat de relatie tussen hyperinsulinemie en hypertensie niet wordt gezien bij secundaire hypertensie.,15 Dit geeft aan dat insulineresistentie en hyperinsulinemie geen gevolgen zijn van hypertensie, maar eerder een genetische aanleg die werkt als een vruchtbare bodem voor beide ziekten. Dit begrip wordt ondersteund door de observatie dat er een abnormaal glucosemetabolisme is bij de nakomelingen van hypertensieve ouders.15,16 er is dus een sterke associatie tussen hypertensie, diabetes en insulineresistentie. Er is ook een sterke associatie tussen upregulatie van RAAS, hypertensie en diabetes.,17-19 deze opregulatie van RAAS resulteert in een verhoogde generatie van ROS en kan een verstoorde glucosebenutting verklaren, evenals hypertensie geassocieerd met insulineresistentie en type 2 diabetes.Er is gesuggereerd dat een verhoogde autocrine/paracrine activiteit van angiotensine II (ANG II) resulteert in een verminderde werking van insuline en insulinegroeifactor-1 (IGF-1) signalering via de PI3K/Akt route, resulterend in remming van mechanismen die betrokken zijn bij de vasodilatator en glucosetransporteigenschappen van insuline en IGF-121,20 (zie Figuur 1 en 2)., De insuline activeert het PI3K / AKT-systeem in skeletachtige spier, vet, en myocardiale weefsels en initieert translocatie van de GLUT4 glucosereceptor aan het celmembraan. De ongereguleerde ANG II werkt via zijn receptor (AT1R) en resulteert in de vorming van ROS en de activering van laag-moleculair – gewicht g-eiwitten zoals Rho A.,Activering van deze kleine G-eiwitten en de daaropvolgende verhoging van de aanmaak van ROS remt insuline/IGF-1-acties gemedieerd door PI3K/AKT-signalering, waaronder activering van endotheliale stikstofmonoxide (NO) synthase (eNOS) – activiteit, na+ pompactivering en desensibilisatie van Ca2+ – myosine light chain (MLC).

soortgelijke raas-gemedieerde toenames in oxidatieve stress dragen waarschijnlijk bij tot insulineresistentie in skeletspieren., Dit wordt ondersteund door bevindingen dat ROS zijn verhoogd in skeletspieren van Ren-2 ratten die weefsel ANG II overexpressie, en dat dit effect wordt afgeschaft wanneer de dieren worden behandeld met een AT1R Blokker.Dit en tal van andere studies hebben aangetoond dat therapie met angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) de progressie tot type 2 diabetes vermindert bij patiënten met een hoog risico.5,23-25 Deze en andere studies impliceren de kritische rol gespeeld door RAAS en het nut van ACE-I in de behandeling van diabetes en hypertensie.,

activering van het RAAS leidt ook tot verhoogde aldosteronsecretie vanuit de bijnier en resulterende zoutretentie en volumeuitbreiding en de daaruit voortvloeiende hypertensie. Verder draagt aldosteron ook bij aan hypertensie door SNS-activiteit te verbeteren, parasympathische activiteit te verminderen en de gevoeligheid van de baroreceptor te verminderen.Andere effecten van aldosteron in de nieren, naast de zoutretensie, omvatten verhoogde extracellulaire matrixdepositie door glomerulaire cellen, leidend tot glomerulosclerose en hypertensie.,

blokkade van de aldosteronreceptor in de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) met spironolacton bij patiënten met chronisch matig tot ernstig hartfalen, overeenkomend met New York Heart Association (NYHA) klasse 3 en 4, verminderde de mortaliteit met 30%.Meer recent toonde de selectieve aldosteronreceptorantagonist eplerenone bij patiënten met hartfalen een vergelijkbare daling in mortaliteit met minder bijwerkingen.,

andere mogelijke oorzaken van hypertensie met diabetes en insulineresistentie/hyperinsulinemie zijn onder meer activering van het sympathische zenuwstelsel, verhoogde renale tubulaire natriumretentie, verhoogde intracellulaire calciumconcentratie en vasculaire gladde spiercelproliferatie en atherosclerose, en een verstoorde no metabolism in skeletspieren.7,30-35 een ander mechanisme is de upregulation van vasculaire AT1Rs door post-transcriptional mechanismen die de vasoconstrictieve en volumeuitbreidende acties van RAAS verbeteren.,36 sommige studies suggereren zelfs dat overtollige niveaus van insuline kan interfereren met de naleving van de grote schepen en het vermogen van de aorta verminderen om aortagolven weer te geven.Therapie gericht op insulineresistentie, zoals aërobe oefening of thiazolideendion geneesmiddelen, resulteert in een daling van de bloeddruk.38,39

Management

bij patiënten met diabetes beveelt het Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) een streefbp aan van <130/80 mmHg om overlijden en invaliditeit geassocieerd met een hoge bloeddruk te voorkomen., Zodra hypertensie is gedetecteerd, moeten zowel farmacologische als niet-farmacologische interventies worden uitgevoerd. Het instellen van levensstijlwijzigingen is van het grootste belang, samen met medische therapie bij de vroegste detectie van de prehypertensieve patiënt.

veranderingen in levensstijl

het eerste doel bij hypertensieve diabetici is het initiëren van veranderingen in levensstijl. Deze veranderingen moeten een verbeterd dieet, regelmatige fysieke activiteit, gewichtsbeheersing en stoppen met roken omvatten. Gewichtsverlies heeft aangetoond dat het een effectieve therapie is bij het beheer van hypertensie., Bovendien hebben studies aangetoond dat een bescheiden gewichtsverlies de noodzaak van antihypertensieve medicatie kan verlagen of zelfs elimineren.40 patiënten moet worden geadviseerd om de Dieetaanpak te volgen om hypertensie (DASH) te stoppen met eten, bestaande uit een natriumarm, hoog kalium, laag calorie (800-1.500 kcal/dag) en vezelrijk dieet,omdat is aangetoond dat het effectief is bij het verlagen van de bloeddruk.41 in combinatie met dieet, verhoogde fysieke activiteit, zoals wandelen gedurende 30-45 minuten drie tot vijf dagen per week, is aangetoond dat lipide profielen, BP en insulineresistentie te verbeteren.,41-43

farmacotherapie

de JNC 7-aanbevelingen zijn in overeenstemming met de richtlijnen van de American Diabetes Association (ADA), die ook heeft aanbevolen de bloeddruk bij diabetici onder controle te houden tot een niveau van 130 / 80mmHg of lager.44-46 ongeacht het doelniveau, strenge controle van BP is van het grootste belang voor het verminderen van CVD mortaliteit en morbiditeit.44 om doel BP in diabetici te bereiken, zijn twee of meer drugs gewoonlijk vereist.Er is overtuigend bewijs met betrekking tot een bepaalde klasse van geneesmiddelen die bepaalde gunstige effecten lijkt te bieden ten opzichte van anderen bij hypertensieve diabetici.,

ACE-I

Er is significant bewijs dat onderbreking van het RAAS cardio-beschermende eigenschappen kan opleveren. Gegevens uit verschillende grote studies, zoals het Captopril Prevention Project (CAPPP) en de Micro-HOPE, een substudie van de Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) trial,hebben aangetoond dat de cardiovasculaire voordelen van ACE-I. 23, 44 ACE-I zijn ook bekend om insulinegevoeligheid te verbeteren, de progressie van diabetes te vertragen en zelfs de ontwikkeling van diabetes bij hypertensieve patiënten te voorkomen door raas te remmen.,Met name ACE-I heeft ook het vermogen aangetoond om de progressie van nefropathie te vertragen bij microalbuminurie, normotensieve type 2 diabetes in vergelijking met andere antihypertensiva.48,49

na aanvang van de behandeling met ACE-I-of angiotensinereceptorblokkers (ARB ‘ s) is controle van de nierfunctie en kalium noodzakelijk.50

ARBs

andere geneesmiddelen die de laatste jaren veel aandacht hebben gekregen zijn de ARBs. De antihypertensieve werking van ARBs is ruwweg gelijkwaardig aan ACE-I, maar heeft een verbeterd bijwerkingsprofiel wanneer vergeleken met ACE-I., Gelijkaardig aan ACE-I, hebben ARB ‘ s gunstige gevolgen in het verminderen van de vooruitgang van diabetes en dragen andere cardiovasculaire en niervoordelen die in ACE-I, op grond van zijn raas-blokkade worden opgemerkt.

verschillende klinische onderzoeken tonen aan dat ARBs ook gunstige effecten hebben op het glucosemetabolisme die waarschijnlijk onafhankelijk zijn van door bradykinine gemedieerde mechanismen.In de Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) studie verminderde losartan het relatieve risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes met 25% in vergelijking met de bètablokker atenolol.,Evenzo werd in de Candesartan bij hartfalen: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) – studies een vermindering van het relatieve risico op het ontwikkelen van diabetes vastgesteld.52,54

Het Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) – onderzoek toonde het voordeel aan van een ARB, valsartan, boven een calciumkanaalblokker (CCB), amlodipine, wat betreft het verminderen van het relatieve risico op beginnende diabetes met 23% bij patiënten met hypertensie van 50 jaar of ouder.,

De Lopende Telmisartan alleen en in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) is een andere dubbelblinde multicenter studie die is opgezet om de rol te onderzoeken van een ARB en een ACE-i, alleen of in combinatie, in de preventie van de incidentie van type 2 diabetes als secundair eindpunt.In 56

ACE-I / ARB-studies is tot nu toe de incidentie van diabetes type 2 als secundair eindpunt beoordeeld., De consistente en veelbelovende resultaten van deze studies resulteerden in het opstarten van studies om te verduidelijken in welke mate de remming van RAAS de incidentie van nieuwe diabetes kan verminderen. De Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and rosiglitazon Medications (DREAM) trial is een grote internationale multicenter gerandomiseerde, prospectieve dubbelblinde gecontroleerde trial met 4.000 mensen, gerandomiseerd om ofwel ramipril en/of rosiglitazon te krijgen met een 2×2 factoriële opzet en beoordeeld op beginnende diabetes.,Nateglinide en Valsartan in Impaired glucosetolerantie Outcomes Research (NAVIGATOR) is een andere studie die de effecten evalueert van een oraal antidiabetisch geneesmiddel, nateglinide, en een ARB, valsartan, op de preventie van type 2 diabetes bij patiënten met verminderde glucosetolerantie. Deze studie is vergelijkbaar met DREAM, maar is een grotere studie (7.500 proefpersonen vergeleken met 4.000) en onderzoekt de effecten van antidiabetica/antihypertensieve therapie op de ontwikkeling van CVD bij mensen met verminderde glucosetolerantie.,

gezamenlijk zullen deze lopende studies naar verwachting verduidelijken in welke mate remming van het RAAS de incidentie van nieuwe diabetes kan verminderen bij patiënten met een verstoorde glucosetolerantie, een groep waartoe veel Amerikanen met essentiële hypertensie behoren.

bètablokkers

bètablokkers kunnen effectieve antihypertensiva zijn bij diabetici als onderdeel van een regime met meerdere geneesmiddelen., Bètablokkers vinden hun gebruik ook bij diabetespatiënten met gelijktijdig bewijs van coronaire hartziekte (CAD) zoals anginale symptomen, waaronder anginale equivalenten, of post-myocardinfarct (MI). De werkzaamheid werd aangetoond in de UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), waar atenolol vergelijkbaar was met captopril wat betreft de vermindering van de CVD-resultaten.Hoewel deze middelen in verband zijn gebracht met nadelige effecten op glucose-en lipidenprofielen en betrokken zijn bij het ontstaan van diabetes bij patiënten met obesitas 4,zijn ze geen absolute contra-indicatie voor gebruik bij diabetespatiënten., In feite is aangetoond dat carvedilol, dat zowel ╬ ▒ – als ╬ ▓ – receptor blokkerende eigenschappen heeft, vasodilatatie induceert en de insulinegevoeligheid verbetert.Het is aangetoond dat thiazidediuretica

thiazidediuretica elektrolytverstoringen, metabole veranderingen en volumescontractie veroorzaken., Niettemin bleek in de antihypertensieve en lipidenverlagende Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), waarin een thiazidediuretica (chloortalidon) werd vergeleken met een calciumkanaalblokker (CCB) (amlodipine) of een ACE-I (lisinopril), dat de thiazidediuretica minder duur waren en superieur aan de ACE-I of CCB wat betreft het verlagen van de incidentie van CVD bij hypertensieve populaties.,Daarom suggereert ALLHAT dat thiazidediuretica kunnen worden beschouwd als een eerstelijnsbehandeling voor veel diabetespatiënten met hypertensie,63 ondanks het feit dat ze de insulineresistentie en de kaliumbalans bij sommige personen nadelig kunnen beïnvloeden.Het gebruik van een thiazidediureticum in het antihypertensieve repertoire heeft consequent aangetoond dat het de cardiovasculaire resultaten verbetert, zelfs bij diabetici.Het behandelen van volumeuitbreiding met thiazidediuretica kan de activiteit van het RAAS verhogen. Zo kan het combineren van een diureticum met een ACE-I of een ARB een effectieve BP-verlagende combinatie zijn.,

CCB

Er is aangetoond dat niet-dihydropyridine (ND) CCB ‘ s, zoals verapamil en diltiazem, proteïnurie bij diabetici verminderen.Niet in de mate van ACE – i alleen, maar in combinatietherapie, zijn ndccbs en ACE-I getoond om additieve gevolgen in het verminderen van albuminurie te hebben.De Syst-Eur studie met netrendipine toonde aan dat intensieve antihypertensieve therapie voor oudere patiënten met type 2 diabetes en geïsoleerde systolische hypertensie het extra risico op cardiovasculaire voorvallen en beroerte geassocieerd met diabetes elimineerde.,In de Hypertension Optimal Treatment (HOT)-studie was er een vermindering van ernstige CVD-voorvallen met diastolische BP-controle bij patiënten met diabetes wanneer felodipine werd gebruikt als eerstelijnstherapie.CCB ‘ s zijn dus niet schadelijk of gecontra-indiceerd bij hypertensieve patiënten met diabetes en de combinatie van een ACE-I en een calciumantagonist is effectief voor de behandeling van hypertensie bij diabetespatiënten.

samenvatting

Diabetes is een groeiende epidemie in zowel de ontwikkelingslanden als de ontwikkelde wereld en meer nog in de eerste. Het legt een enorme last op de toch al schaarse middelen., Het is bekend dat Diabetes geassocieerd wordt met hypertensie. De aanwezigheid van de ene verhoogt het risico op het hebben van de andere. Deze nauwe relatie tussen diabetes en hypertensie suggereert een mogelijk gemeenschappelijk genetisch of pathofysiologisch proces of beide. Hypertensie en diabetes worden geassocieerd met een verhoogd risico op CVD en nierziekte. Het risico wordt vergroot wanneer beide aanwezig zijn. Het is daarom noodzakelijk dat hypertensie rigoureus wordt gecontroleerd om het risico op CVD en nierziekte te voorkomen of te verminderen., Insulineresistentie, RAAS, endotheliale dysfunctie en autonome zenuwstelsel dysfunctie spelen een belangrijke rol in de pathogenese van hypertensie en diabetes.

therapie gericht op het verbeteren van insulinegevoeligheid en raas-blokkade lijkt overlevingsvoordelen te bieden aan diabetici met hypertensie. Verder werk in het identificeren van het mechanisme van hypertensie, diabetes en insulineresistentie zou meer licht werpen op de ontbrekende schakel die deze schijnbaar verschillende ziekteprocessen verbindt.