behandeling van maternale alloimmunisatie

in de regel worden seriële maternale antilichaamtiters gecontroleerd totdat een kritische titer van 1:32 is bereikt, wat erop wijst dat een hoog risico op foetale hydrops is bereikt. Op dit punt vereist de foetus zeer intensieve monitoring voor tekenen van bloedarmoede en foetale hydrops., In Kell alloimmunization, hydrops kunnen voorkomen bij lage maternale titers als gevolg van onderdrukte erytropoëse, en, dus, een titer van 1:8 is voorgesteld als kritisch. Vandaar, delta-od 450 waarden zijn ook onbetrouwbaar in het voorspellen van de ernst van de ziekte in Kell alloimmunization.

maternale titers zijn niet nuttig bij het voorspellen van het ontstaan van foetale anemie na de eerste aangetaste dracht. Grote verschillen in titer kunnen in dezelfde patiënt tussen verschillende laboratoria worden gezien, en een nieuwere geltechniek produceert hogere titerresultaten dan de oudere buismethode., Daarom moet een standaard buismethode worden gebruikt om de kritische titer te bepalen, en een verandering van meer dan 1 verdunning betekent een werkelijke toename van de maternale antilichaamtiter. Voor alle antilichamen verantwoordelijk voor hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN), wordt een 4-voudige verhoging van om het even welke antilichaamtiter typisch beschouwd als een significante verandering die foetale evaluatie vereist.

indien geïndiceerd, kan vruchtwaterpunctie al vanaf de 15 weken zwangerschap worden uitgevoerd (zelden nodig bij de eerste aangetaste zwangerschap vóór de 24 weken zwangerschap) om het foetale genotype en de ernst te bepalen., Bloedmonsters van moeder en vader moeten met vruchtwatermonster naar het referentielaboratorium worden gestuurd om vals-positieve resultaten (van het pseudogeen-of Ccde-gen van de moeder) en vals-negatieve resultaten (van een herschikking bij de RHD-genlocatie in de vader) te elimineren.

bepaling van het foetale Rh-genotype in maternaal plasma is in veel Europese landen routine geworden en wordt aangeboden in de Verenigde Staten., Foetaal cel-vrij DNA is verantwoordelijk voor 3% van de totale circulerende maternale plasma-DNA, wordt gevonden al 38 dagen van zwangerschap, en is afgeleid van apoptose van de placenta cytotrofoblast laag. De gemiddelde halfwaardetijd van circulerend foetaal DNA is gemiddeld minder dan 30 minuten, en maternaal plasma wordt onderworpen aan filtratie en microcentrifugatie om alle cellulaire elementen te verwijderen alvorens te testen. Dit elimineert vals-positieve resultaten van geëngraveerde foetale cellen van eerdere zwangerschappen in maternale lymfoïde organen.,

celvrij foetaal DNA wordt onderworpen aan realtime polymerasekettingreactie (PCR) voor de aanwezigheid van genspecifieke sequenties van RHD en is in 99,5% van de gevallen nauwkeurig bevonden. Het SRY-gen (in de mannelijke foetus) en de polymorfismen van DNA in de algemene bevolking (in de vrouwelijke foetus) worden gebruikt als interne controles om de foetale oorsprong van het celvrije DNA te bevestigen. Een panel van 92 single-nucleotide polymorfismen (SNPs) wordt vergeleken tussen moedermonster van buffy coat en plasma., Een verschil van meer dan 6 SNPs bevestigt de aanwezigheid van foetaal DNA en de geldigheid van de test bij een vrouwelijke foetus. Vals-negatieve resultaten die het meest ongewenst en consequential zijn te wijten aan partiële of zwakke d fenotypen. Ze worden gedetecteerd met behulp van ten minste twee RHD-specifieke exon primers en draaien in duplicaten.

gelukkig is het testen van celvrij foetaal DNA voor het bepalen van het genotype voor andere rode bloedcelantigenen zoals c,C, e, E en Kell nu ook zeer betrouwbaar en nauwkeurig gebleken.,

seriële vruchtwaterpunctie wordt gestart met intervallen van 10-14 dagen om de ernst van de ziekte bij de foetus te controleren. Alle pogingen moeten worden gedaan om transplacentale passage van de naald te voorkomen, wat kan leiden tot fetomaternale bloeding (FMH) en een verdere stijging van de antilichaamtiter. Seriële delta-od 450 waarden worden uitgezet op de Queenan grafiek of de uitgebreide Lily grafiek om het risico van foetale hydrops te evalueren. Vroege echografie wordt uitgevoerd om de juiste zwangerschapsduur vast te stellen., Frequente ultrasonografische monitoring wordt ook uitgevoerd om foetaal welzijn te beoordelen en om matige bloedarmoede en vroege tekenen van hydrops te detecteren.

De maximale systolische middelste cerebrale slagader (MCA) dopplersnelheid is een betrouwbaar screeningsinstrument gebleken om foetale bloedarmoede op te sporen en heeft vruchtwaterpunctie vervangen. De MCA is gemakkelijk te visualiseren met color-flow Doppler; gepulseerde Doppler wordt vervolgens gebruikt om de piek systolische snelheid te meten net distaal naar zijn bifurcatie van de interne halsslagader., Omdat de MCA-snelheid toeneemt met de voortschrijdende zwangerschapsduur, wordt het resultaat gerapporteerd in veelvouden van mediaan (moeders). In recente studies, is de gevoeligheid voor opsporing van gematigde en strenge foetale bloedarmoede bewezen om 100%, met een vals-positief tarief van 10% bij 1.5 moeder te zijn. Het is getoond om de behoefte aan invasieve kenmerkende procedures zoals vruchtwaterpunctie en cordocentesis met meer dan 70% te verminderen.

MCA – doppleronderzoeken kunnen al na 18 weken dracht worden gestart, maar zijn niet betrouwbaar na 35 weken dracht., Het is ook gebruikt aan tijd de volgende foetale transfusie en om bloedarmoede van veelvoudige oorzaken, zoals in tweeling-tweeling transfusie te diagnosticeren. De MCA helling van 3-wekelijkse metingen wordt nu gebruikt om foetale risico voor ernstige bloedarmoede te voorspellen (zie de afbeelding hieronder).

hellingen voor piek systolische snelheid in midden cerebrale slagader (MCA) voor normale foetussen (gestippelde lijn), licht bloedarmoede foetussen (dunne lijn), en ernstig bloedarmoede foetussen (dikke lijn).,

met het verwerven van ervaring in het uitvoeren van MCA Doppler onderzoek, is seriële vruchtwaterpunctie voor het opsporen van foetale anemie in mindere mate gebruikt.

in de periode waarin intra-uteriene peritoneale transfusie de enige behandelingsmethode was, werden pasgeborenen routinematig geboren na een dracht van 32 weken. Deze aanpak resulteerde in een hoge incidentie van hyaliene membraanziekte en uitwisseling transfusies., Met de komst van intravasculaire transfusie (IVT) in utero, de algemene aanpak van de ernstig getroffen foetus is het uitvoeren van IVT zoals vereist tot 35 weken zwangerschap, met de bevalling gepland op termijn. Vaststelling van de long rijpheid is moeilijk in deze foetussen als gevolg van besmetting van vruchtwater met resterende bloed tijdens transfusie; echter, als levering is gepland vóór 34 weken zwangerschap, maternale steroïde toediening om foetale long rijpheid te verbeteren is geïndiceerd.,

bovendien veroorzaakt een overmaat aan vruchtwater bilirubine een valse verhoging van de fluorescentiedepolarisatie TDx foetale long maturity test, Versie II (TDX-FLMII); daarom moeten andere tests worden gebruikt om de foetale longmaturiteit te bepalen, zoals infraroodspectroscopie, lamellaire telling, fosfatidylglycerol kwantificering of lecithine/sphingomyeline (L / S) ratio.Liley beschreef voor het eerst intraperitoneale transfusie (IPT) in 1963. Een Tuohy naald wordt ingebracht in de foetale buikholte onder ultrasonografische begeleiding., Een epidurale katheter wordt door de naald gevoerd. Een radiopaak medium wordt geïnjecteerd in het foetale buikvlies. De juiste plaatsing wordt bevestigd door afbakening buiten de darm of onder het middenrif of door diffusie in foetale ascites.,ss dan de 4-dagen-oude, groep O, Rh-negatief is, Kell-negatief, leukoreduced, bestraald met 25 Gy tot voorkoming van graft-versus-host-ziekte, en cross-matching met maternale serum worden geïnjecteerd in 10 mL aliquots voor een volume berekend door de volgende formule:

IPT volume = (zwangerschap in weken – 20) × 10 mL

de Resterende hemoglobine (Hb) in de foetus wordt geschat op voldoende afstand van IPT en selectie van de dracht van de levering door de volgende formule:

Hb g/dL = 0.,85/125 × a/b × 120 – c/120

in de formule is a de hoeveelheid transfuseerde Hb van de donor, b het geschatte foetale lichaamsgewicht en c het interval in dagen vanaf het tijdstip van transfusie tot het tijdstip van de schatting van de HB van de donor.

IPT wordt herhaald wanneer de foetale Hb naar schatting is gedaald tot 10 g / dL. Gewoonlijk wordt 10 dagen na de eerste transfusie een tweede IPT uitgevoerd om de Hb boven 10 g/dL te verhogen. Vervolgens wordt elke 4 weken een nieuwe transfusie uitgevoerd tot het tijdstip van de geplande bevalling bij de zwangerschap van 34-35 weken., Foetale diafragmatische bewegingen zijn noodzakelijk om absorptie van RBC te laten optreden. Deze benadering is van geen waarde voor een stervende niet-ademende foetus. De complicaties van de moeder omvatten besmetting en transplacental bloeding, terwijl de foetale complicaties overtransfusie, leegbloeden, harttamponade, besmetting, vroeggeboorte, en graft versus gastheerziekte zijn. Overlevingspercentages na IPT benaderden ongeveer 75% met behulp van echografie.,

directe IVT is een voorkeursroute voor foetale interventie geworden vanwege het hogere aantal complicaties en de beperkte effectiviteit van IPT bij een hydropische foetus. Rodeck heeft in 1981 voor het eerst met succes IVT uitgevoerd. Met ultrasonografische begeleiding, een 20-22 gauge naald wordt geà ntroduceerd in een navelstreng bij het koord in de placenta of in zijn intrahepatische gedeelte, en een foetale bloedmonster wordt verkregen. Door snelle alkalische denaturatietest wordt bevestigd dat het bloedmonster van foetale oorsprong is., Alle relevante foetale tests (bijv. bloedgroep, directe antilichaamtest, reticulocytentelling, bloedplaatjestelling, HB-niveau, HCT-niveau, serumalbumine-niveau, erythropoëtine-niveau) worden uitgevoerd. Als het Hb-gehalte lager is dan 11 g/dL of als het HCT-gehalte lager is dan 30%, wordt een IVT gestart. De positie van de naald wordt bevestigd door de turbulentie in het foetale vat op injectie van zoutoplossing. De foetus wordt vaak verlamd met pancuronium en krijgt 10 mcg/kg fentanyl om verplaatsing van de naald door foetale bewegingen te voorkomen., Maternale medicatie varieert van lokale verdoving alleen, routine indomethacine en bewuste sedatie, spinale epidurale analgesie.

de transfusie wordt uitgevoerd in 10 mL aliquots tot een volume van ongeveer 50 mL/kg geschat lichaamsgewicht met behulp van echografie of totdat een HCT-gehalte van 40% is bereikt. De procedure wordt onmiddellijk gestaakt als cardiale decompensatie wordt opgemerkt op basis van echografie., Ernstig bloedarmoede foetussen tolereren geen acute correctie van hun HCT tot normale waarden en de initiële Hct mag niet meer dan vier keer worden verhoogd op het moment van de eerste IVT. Ze moeten dan elke 2-7 dagen worden gecontroleerd. IVT wordt herhaald wanneer het een waarde bereikt die kritieke bloedarmoede in het foetus weerspiegelt. Een verlies van 1% van getransfundeerde cellen per dag kan worden verwacht.

sommige centra voeren een herhaalde transfusie uit met intervallen van 10 dagen, 2 weken en elke 3 weken. Andere transfuse gebaseerd op een verwachte daling van foetale hemoglobine van 0,4 g/dL/dag, 0,3 g/dL/dag, en 0.,2 g/dL / dag voor respectievelijk de eerste, tweede en derde transfusieinterval. De piek systolische MCA snelheid is gebruikt om de tweede transfusie, met een drempel van 1,32 MOM tijd. Na de eerste intra-uteriene transfusie, onderdrukt de aanwezigheid van rode bloedcellen met volwassen hemoglobine erytropoëse en verbetert de zuurstoflevering, die verantwoordelijk is voor de slechte correlatie tussen de pieksnelheid van MCA en de ernst van foetale bloedarmoede. Sommige centra hebben een gunstig effect van gecombineerde IVT en IPT transfusie op interval gevonden om transfusie te herhalen.,

naast de complicaties van IPT, zijn voorbijgaande foetale bradycardie, cord hematoom, navelstrengcompressie en foetaal overlijden gemeld tijdens IVT. Nochtans, heeft IVT vele voordelen, met inbegrip van onmiddellijke correctie van bloedarmoede en resolutie van foetale hydrops, verminderd tarief van hemolyse en daaropvolgende hyperinsulinemia, en versnelling van foetale groei voor niethydropic foetussen die vaak de groei vertraagd zijn. IVT is de enige interventie die beschikbaar is voor stervende hydropische foetussen en die met anterieure placenta. Het risico op foetaal verlies is ongeveer 0,8% bij IVT versus 3.,5% per procedure voor IPT, en het totale overlevingspercentage is 88%.

onlangs gewassen maternale RBC ’s zijn met succes gebruikt als een bron van antigeen-negatieve RBC’ s in het geval van zeldzame incompatibiliteit, maar zijn ook routinematig gebruikt vanwege voordelen zoals een verminderd risico op sensibilisatie voor nieuwe rode bloedcelantigenen, een langere circulerende halfwaardetijd die vers is, en een verminderd risico op overdracht van virale middelen. Moeder kan een eenheid rode bloedcellen doneren na het eerste trimester.,

in het geval van pulmonale onvolwassenheid en delta-OD 450 in de aangetaste zone van de queenancurve, vermindert orale toediening van 30 mg fenobarbital aan de moeder 3 keer per dag, gevolgd door inductie in één week, de noodzaak voor wisseltransfusie bij de aangetaste pasgeborene. Uitstekende algoritmen voor het beheer van de eerste aangetaste zwangerschap en de zwangerschap bij een moeder met eerder aangetaste foetus worden beschreven in een review door Moise (zie de afbeeldingen hieronder).

behandeling van de eerste aangetaste zwangerschap.,
Management van zwangere vrouwen met eerder getroffen foetus.

initiële pogingen om de productie van Rh-antilichamen te onderdrukken met Rh hapten, Rh-positief RBC-stroma en toediening van promethazine waren niet succesvol. Uitgebreide plasmaferese met gedeeltelijke vervanging met 5% albumine (therapeutische plasma-uitwisseling) en intraveneuze immunoglobuline (IVIG) of de toediening van IVIG met 1 g/kg lichaamsgewicht per week is matig effectief gebleken., Het werkingsmechanisme lijkt verstopping van Fc-receptoren in de placenta te zijn, waardoor antilichaamtransport aan het foetus, Fc-receptoren op de fagocyten in het foetale reticulo-endothelial systeem wordt verminderd en remming van de maternale antilichaamsynthese wordt terugkoppeld. Echter, antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en rebound verhoging van de antilichaamconcentratie, verandering van de placentale bloedstroom tijdens de procedure, en postpartum bloeding zijn opgemerkt na plasma-uitwisseling.,

een meer recente retrospectieve studie onder 5 zwangere vrouwen met ernstige HDFN als gevolg van RBC-alloimmunisatie meldde succesvolle behandeling met een gecombineerd regime van therapeutische plasma-uitwisseling, IVIG en intra-uteriene transfusie (IUT) vroeg in de zwangerschappen. De vrouwen ondergingen 3 plasma – uitwisselingsprocedures gedurende week 10-13 van de zwangerschap, gevolgd door wekelijkse IVIG-infusies; de foetussen kregen RBC-eenheden die volledig overeenkwamen met het maternale fenotype met de antigeengroepen D, C, E, K, Fy, Jk en S. Alle vrouwen leverden gezonde baby’ s op 33-38 weken zwangerschap.,

echter, deze technieken stellen de noodzaak van percutane navelstrengbloedbemonstering (PUBS) en IVT alleen uit tot 20-22 weken zwangerschap, wanneer deze procedures met een meer aanvaardbaar risico kunnen worden uitgevoerd. Uit een overzicht van het gebruik van IVIG blijkt dat het nuttig is om het ontstaan van foetale hydrops te voorkomen en de noodzaak van IUT uit te stellen., Daarom is een gecombineerde aanpak van plasmaferese voorgesteld die begint bij een 3 maal dracht van 12 weken in die week, gevolgd door IVIG bij een oplaaddosis van 2 g/kg na de derde plasmaferese en vervolgens wordt voortgezet met IVIG 1 g/kg/wk tot 20 weken dracht voor foetussen die risico lopen vóór 20 weken dracht en die later tijdens de dracht ook kan worden gebruikt als IVT niet kan worden uitgevoerd of als hydrops niet reageert op IVT.,

Eén rapport gaf aan dat de behandeling van foetussen met ernstige alloimmunisatie met IVT gecombineerd met foetale IVIG-therapie bij 1 g/kg/dosis vanaf de derde IVT hielp bij het verminderen van de frequentie van IVT en het verbeteren van de tekenen van hydrops. Een gevalrapport toont succesvolle behandeling van strenge bloedarmoede en hydrops in een foetus met alloimmunisatie toe te schrijven aan anti-m antilichaam met foetale intraperitoneal IVIG injecties 2 g/kg gegeven wekelijks beginnend 30 weken. Echter, dit was een case report, en een gerandomiseerde gecontroleerde trial is nodig voordat dit standaard van zorg kan worden.,

soortgelijke onderzoeken en behandelingen worden gebruikt bij de behandeling van zwangerschappen die worden beïnvloed door nonrhd-alloimmunisatie, zoals anti-Rhc, anti-K (K1) en anti-M. zodra de moeder wordt gediagnosticeerd met een antilichaam geassocieerd met hemolytische ziekte, wordt een indirecte Coombs-titer uitgevoerd, samen met een vaderlijk onderzoek naar betrokken antigeen en zygositeit. Maternale titers worden herhaald (maandelijks tot 28 weken zwangerschap en vervolgens elke 2 weken) totdat een drempel voor foetale bloedarmoede is bereikt (1:8 voor Kell en 1:32 voor rust).,

foetale antigeentypering wordt uitgevoerd via vruchtwaterpunctie of celvrij foetaal DNA in maternaal plasma als de vader heterozygoot blijkt te zijn (100% voor K1, 65% voor M). Wanneer de foetus als antigeen positief bekend is, wordt de bewaking voor strenge foetale bloedarmoede uitgevoerd, met wekelijkse MCA Doppler screening zo vroeg 16-18 weken en IUT wordt uitgevoerd als het 1.5 moeder met een levering door 38 weken zwangerschap overschrijdt.

Het is aangetoond dat maternale alloantilichamen tegen paternale leukocyten resulteren in Fc-blokkade en de ernst van foetale hemolytische anemie verminderen., Dit kan in de toekomst worden gebruikt.

de behandeling van de gesensibiliseerde pasgeborene

milde hemolytische ziekte is verantwoordelijk voor 50% van de pasgeborenen met positieve directe antilichaamtestresultaten. De meeste van deze pasgeborenen hebben geen bloedarmoede (cord hemoglobine >14 g/dL) en hebben een minimale hemolyse (cord bilirubine < 4 mg/dL). Behalve vroege fototherapie, hebben ze geen transfusies nodig. Nochtans, lopen deze pasgeborenen het risico om strenge late bloedarmoede door 3-6 weken van het leven te ontwikkelen. Daarom is het belangrijk om hun Hb-niveaus na ziekenhuisontslag te controleren.,

matige hemolytische ziekte is verantwoordelijk voor ongeveer 25% van de getroffen pasgeborenen. Matige hemolytische ziekte van pasgeborene wordt gekenmerkt door matige bloedarmoede en verhoogde navelstreng bilirubine niveaus. Deze zuigelingen zijn niet klinisch geelachtig bij de geboorte, maar ontwikkelen snel ongeconjugeerde hyperbilirubinemie in de eerste 24 uur van het leven. Het perifere uitstrijkje toont talrijke nucleated RBC’ s, verminderde bloedplaatjes, en, af en toe, een groot aantal onrijpe granulocytes., Deze pasgeborenen hebben vaak hepatosplenomegalie en lopen het risico om bilirubine-encefalopathie te ontwikkelen zonder adequate behandeling. Vroege uitwisseling transfusie met type-O Rh-negatieve verse RBC ‘ s met intensieve fototherapie is meestal vereist. Het gebruik van IVIG in doses van 0,5-1 g/kg in een enkel-of meervoudig doseringsschema heeft de behoefte aan wisseltransfusie effectief kunnen verminderen.,

een prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek heeft vroege hoge doses IVIG 1 g/kg op de leeftijd van 12 uur aangetoond om de duur van fototherapie en ziekenhuisverblijf te verkorten en om wisseltransfusie bij pasgeborenen met matige tot ernstige RH ISO-immuniteit te voorkomen. Deze pasgeborenen lopen ook het risico om late hyporegeneratieve bloedarmoede van de kindertijd te ontwikkelen bij 4-6 weken van het leven. Eén gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie slaagde er echter niet in het voordeel van profylactische IVIG-therapie 0 aan te tonen.,75 g / kg binnen de leeftijd van 4 uur bij ernstig getroffen pasgeborenen die werden behandeld met intra-uteriene transfusie voor RH ISO-immuniteit.

ernstige hemolytische ziekte is verantwoordelijk voor de resterende 25% van de alloimmunized pasgeborenen die bij de geboorte doodgeboren of hydropisch zijn. De foetale hydrops wordt voornamelijk veroorzaakt door een capillaire Lek syndroom als gevolg van weefsel hypoxie, hypoalbuminemie secundair aan leverdisfunctie, en high-output hartfalen van bloedarmoede., Ongeveer de helft van deze foetussen worden hydropisch voor de 34 weken zwangerschap en hebben intensieve monitoring en beheer van alloimmunized zwangerschap nodig zoals eerder beschreven. Milde hydrops waarbij ascites omkeert met IVT ‘ s in slechts 88% van de gevallen met een verbeterde overleving, maar ernstige hydrops veroorzaakt hoofdhuid oedeem en ernstige ascites en pleurale effusies Omgekeerde in 39% van de gevallen en worden geassocieerd met een slechte overleving.

behandeling van Abo-incompatibiliteit

behandeling van hyperbilirubinemie is een belangrijk punt van zorg bij pasgeborenen met Abo-incompatibiliteit., De criteria voor uitwisseling transfusie en fototherapie zijn vergelijkbaar met die gebruikt in RH alloimmunization. IVIG is ook zeer effectief geweest wanneer het vroeg in de kuur wordt toegediend. Tin (Sn) porfyrine een krachtige remmer van heme oxygenase, het enzym dat de snelheidsbeperkende stap in de productie van bilirubine uit heme katalyseert, is aangetoond dat het de productie van bilirubine vermindert en de noodzaak voor wisseltransfusie en de duur van fototherapie vermindert bij pasgeborenen met Abo-incompatibiliteit.

Tin-of zinkprotoporfyrine of mesoporfyrinen zijn onderzocht bij pasgeborenen., Ze moeten intramusculair worden toegediend in een dosis op basis van het lichaamsgewicht en hun werkzaamheid lijkt bij alle zwangerschap dosisafhankelijk te zijn. Hun mogelijke toxische effecten omvatten huid fotosensibilisatie, ijzertekort, en mogelijke remming van de productie van koolmonoxide. Het gebruik ervan bij Rh hemolytische ziekte bij pasgeborenen is niet gemeld. Het routinematige gebruik ervan kan nog niet worden aanbevolen wegens gebrek aan veiligheidsgegevens op lange termijn.