groeihormoondeficiëntie bij volwassenen

door T. Kearney, MBBS, MRCP en D. G. Johnston, FRCP, PhD

groeihormoondeficiëntie

groeihormoondeficiëntie (GHD) wordt gedefinieerd als het uitblijven van een bevredigende groeihormoonrespons op provocatietests, in vergelijking met controles. Opgemerkt moet worden dat de niveaus van GH fysiologisch lager zijn bij mannen en in het bevorderen van leeftijd, en hoger zijn bij obesitas. Klinisch relevante GH-deficiëntie bij volwassenen wordt meestal geassocieerd met een gestimuleerd GH-niveau van minder dan 6mU/L. de incidentie van groeihormoondeficiëntie bij volwassenen (aoghd) is onbekend, maar wordt geschat op ongeveer 10 mensen per miljoen per jaar in het Verenigd Koninkrijk., De meeste gevallen ontstaan als gevolg van hypofyse tumoren, of hun behandeling (Zie Panel 1), en daarom wordt AOGHD meestal geassocieerd met andere endocriene deficiënties. Studies suggereren dat volwassenen met groeihormoondeficiëntie een grotere morbiditeit en mortaliteit hebben dan hun tegenhangers, die kunnen worden verbeterd door groeihormoonvervanging.,

Panel 1: Causes of congenital GHD
Congenital malformations	Craniopharyngiomas Dermoid cysts Arterio-venous malformations
Idiopathic (GHD diagnosed at some stage in childhood)	Isolated GHD Idiopathic hypopituitarism

Causes of GHD

GHD may be congenital (Panel 1) or acquired (Panel 2)., Ongeveer 50 procent van kinderen met idiopathische GHD zal blijven deficiënt op het opnieuw testen als volwassenen; nochtans, komt AOGHD gewoonlijk als gevolg van schade aan de slijmachtige klier voor. De gemeenschappelijke oorzaken omvatten niet-functionerende adenomen, craniopharyngiomas, prolactinomas, radiotherapie of chirurgie.,cess, syphilis

Infiltrations Sarcoid, histiocytosis X, cholesteatoma, haemochromatosis Trauma Head injury Infarction Pituitary apoplexy Iatrogenic Surgery, radiotherapy Abbreviations: ACTH (adenocorticotrophic hormone); FSH (follicle stimulating hormone); LH (luteinising hormone); TSH (thyroid stimulating hormone)

Clinical Features of AOGHD

The effects of GHD are widespread., De symptomen en tekenen geassocieerd met AOGHD worden beschreven in Panel 3., Onderwerpen kunnen ook de display van de symptomen en tekenen in verband met een slijmachtige massa en de bijbehorende endocriene tekortkomingen of excessen

Paneel 3: Klinische kenmerken van AOGHD

de Symptomen van Depressie, angst, slecht geheugen, verminderde vitaliteit, sociaal isolement, malaise, zwakte, slechte inspanningstolerantie, gemakkelijk fatiguability, gewichtstoename
Tekenen Centrale obesitas, verhoogde taille:heup-ratio, fijne rimpels rond de ogen, voortijdige veroudering

Metabole effecten van AOGHD

Effecten op lichaamssamenstelling
Totale lichaamsgewicht In de meeste studies, totaal gewicht is niet beïnvloed door AOGHD., Echter, een Zweedse studie suggereerde een gemiddelde toename van het lichaamsgewicht van 7,5 kg bij mannen en 3,6 kg bij vrouwen met AOGHD, vergeleken met het gewicht voorspeld op basis van lengtemetingen. Nochtans, tonen de meeste studies geen verandering in lichaamsgewicht met vervanging van GH, die suggereren dat GHD niet aetiologisch belangrijk kan zijn.
de aanwezigheid van meerdere hypofyse deficiënties lijkt een gewichtstoename te bevorderen.

Lean body mass (LBM) de meeste studies hebben een gemiddelde afname van LBM van 7 tot 8 procent (ongeveer 4 tot 5 kg) aangetoond bij AOGHD-patiënten in vergelijking met gezonde controles., In de meeste studies, heeft de vervangingstherapie van GH (GHR) een verhoging van LBM door een gemiddelde van 2,5 aan 5kg getoond. Dit effect wordt zowel bij volwassenen als bij kinderen met GHD waargenomen. Vergelijkbare veranderingen worden gezien in skeletspiermassa en dwarsdoorsnede van de dijspier.

vetmassa bij patiënten met AOGHD wordt de vetmassa met 4 tot 8% verhoogd. Het overtollige vet wordt centraal en visceraal verdeeld, zoals blijkt uit MRI-en CT-beeldvorming, en er is een toename in taille-heupverhouding. Dit specifieke patroon van vetdepositie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten., GHR vermindert vette massa door ongeveer 4 tot 6kg in zowel volwassen als kind begin ghd onderwerpen, met grootste effect op buik en visceraal vet.

vochtvolume totaal lichaamsvocht, vooral extracellulair water, is verminderd bij deze patiënten. Een verminderd plasmavolume en het totale bloedvolume kunnen bijdragen aan het verminderde extracellulaire water. Een toename van het plasmavolume en het totale bloedvolume (van ongeveer 400ml) wordt waargenomen bij behandeling met GH en kan secundair zijn aan de antinatriuretische werking van dit hormoon., Dit kan een direct effect hebben op de niertubuli of kan optreden als gevolg van veranderingen in het renine-angiotensinesysteem.

botmetabolisme
Fractuurpercentages Eén retrospectieve studie toonde een significant hoger fractuurpercentage aan bij oudere GHD-patiënten in vergelijking met de controlegroep (respectievelijk 24,1% Versus 11,8%). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van GH-vervanging op fractuursnelheden.Studies met

botmineraaldichtheid (BMD) hebben een verminderde BMD aangetoond op verschillende anatomische plaatsen (onderarm, wervelkolom, femurhals), evenals BMD van het totale lichaam., Botbiopten komen overeen met vertraagde botmineralisatie. Drie maanden behandeling met GH is niet aangetoond dat het de botmassa beïnvloedt; in sommige studies verhoogde de behandeling met zes of twaalf maanden de BMD met 4 tot 10 procent, waarbij de effecten na twee jaar gehandhaafd bleven. De effecten zijn het meest dramatisch in die met een lagere baseline BMD. Deze resultaten zijn niet uniform aangetoond; in sommige studies is een verlaagde BMD aangetoond na 12 maanden behandeling, waarbij de BMD daarna toeneemt terwijl de behandeling wordt voortgezet. GH lijkt botremodellering te stimuleren., Botbiopten na 6 tot 12 maanden behandeling lieten een verminderde resorptie en verhoogde vorming van corticaal bot zien. Studies naar de effecten van groeihormoon op vitamine D, parathyroïdhormoon (PTH), serumcalcium en fosfaat hebben inconsistente resultaten opgeleverd.
samengevat (Tabel 1) wordt AOGHD geassocieerd met een verminderde botmineraaldichtheid en een toename van de fractuursnelheid. GH heeft een anabool effect, dat bifasisch schijnt te zijn; aanvankelijk, wordt de beenresorptie bevorderd gevolgd door beenvorming, resulterend in een netto aanwinst van beenmassa., Het effect op de fractuursnelheid blijft onbekend.

Table 1: Summary of effects of GHR on bot metabolism
	Parameter measured	AOGHD vs control	Effect of GH replacement
fractuurpercentage	24,1% vs 11.,le	Verhoogd van 6 en 12 maanden
Urine pyridinolones (marker van botresorptie)	Hoger met meerdere hormonale tekortkomingen enkel	Verhogen van 6 maanden
Bot biopten	Vertraagd mineralisatie	Verminderde resorptie, een verhoogde aanmaak
Calcium, bijschildklierhormoon, vitamine D	Variabele	Variabele

spierkracht spierkracht lijkt te zijn verminderd in parallel met de vermindering van de lean body mass gezien in AOGHD onderwerpen., Verminderde lichaamsbeweging, als gevolg van gemakkelijke vermoeidheid, kan een bijdragende factor zijn. GHR resulteerde in verhoogde sterkte van de ledemaatgordel na zes maanden en verhoogde sterkte van de quadriceps na 12 maanden, waarbij normalisatie werd waargenomen na drie jaar behandeling.

Inspanningsprestaties de Inspanningsprestaties bij mensen met AOGHD, gemeten aan de hand van de maximale zuurstofopname, zijn ongeveer 72 tot 82% van de voorspelde waarde., De therapie van GH resulteerde in normalisatie van inspanningstolerantie met zes maanden, waarschijnlijk als gevolg van verhoogde spiermassa, hoewel IGF-1 gekend is om rode bloedcelvorming te bevorderen, die een bijdragende factor kan zijn.uit gegevens over de levensverwachting blijkt dat mensen met hypopituïtarisme bij routinevervanging (van ACTH, thyroxine en geslachtshormonen wanneer deficiënties optreden) de levensverwachting hebben verminderd, met een toename van de cardiovasculaire mortaliteit; de gestandaardiseerde mortaliteitsratio (SMR) is 1,74. Dit is voornamelijk toe te schrijven aan toegenomen cerebrovasculaire ziekte (SMR=3.,39), vooral bij vrouwen (SMR=4,91). Recentere studies ondersteunen deze gegevens, hoewel de verhoogde mortaliteit minder lijkt te zijn dan oorspronkelijk werd waargenomen. Deze resultaten worden echter niet uniform gevonden. Het effect van GHR op de mortaliteit blijft onbekend.

atherosclerose in de meeste onderzoeken zijn atherosclerotische risicofactoren, zoals body mass index (BMI), taille:heup ratio (WHR) en een abnormaal lipidenprofiel, verhoogd bij patiënten met AOGHD. Hypertensie en protrombotische factoren (dwz plasminogeen activator inhibitor-1 en fibrinogeen) kunnen ook worden verhoogd., Echografie van de halsslagaders heeft aangetoond verhoogde plaque vorming in hypopituitaire proefpersonen en markers van atherosclerose (dwz, carotis intima-mediale dikte en aorta compliance) suggereren ook verhoogde ziekte. De Studies suggereren een verbetering in BMI, WHR en lipidenprofiel (zie hieronder) na GHR. De effecten op de andere genoemde parameters zijn tegenstrijdig of onbekend.

cardiale structuur en functie echocardiografische studies suggereren variabel een verminderde linkerventrikelmassa, een verminderde linkerventrikelwanddikte en een verminderde diastolische functie bij AOGHD., Bij andere patiëntengroepen wordt aangenomen dat deze bevindingen wijzen op een vroege myocardiale aandoening en/of ischemie. De Betekenis blijft onbekend bij GHD-patiënten.
in één studie bleek zes maanden GHR de linkerventrikelmassa met 18 procent te verhogen, het slagvolume met 28 procent en de cardiale output met 43 procent. Dit effect hield na drie jaar aan, hoewel deze parameters na stopzetting van de behandeling tot de uitgangswaarde daalden. Ook hier zijn de resultaten variabel geweest.,

metabolisme
lipidenmetabolisme de meeste studies bij aoghd-proefpersonen tonen een toename aan in totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridespiegels, in samenhang met een lage HDL-spiegel. Dit pro-atherogene lipidenprofiel kan worden verbeterd door GH-vervanging (Tabel 2), hoewel de resultaten variabel zijn geweest. Nochtans, hebben sommige studies verhoogde lipoprotein-a niveaus met therapie GH aangetoond, die pro-atherogenic kunnen zijn.

koolhydraatmetabolisme onbehandeld hypopituïtarisme gaat gepaard met een verhoogde insulinegevoeligheid en een verminderde glycogeenopslag., GH-vervanging gaat gepaard met een initiële verhoging van de nuchtere glucose-en insulinespiegels (Tabel 2). De insulineresistentie lijkt echter verminderd te zijn na een langere behandeling, mogelijk als gevolg van veranderingen in de lichaamssamenstelling, in het bijzonder de vermindering van centrale obesitas.

eiwitmetabolisme eiwitsynthese en-flux zijn verminderd in AOGHD. Vervanging door GH veroorzaakt een niet-aanhoudende toename van de eiwitsynthese (Tabel 2).,verhoogde triglyceride
verlaagde HDL-cholesterol

daling of geen verandering in totaal en LDL-cholesterol
Geen verandering of daling in totaal triglyceride
Geen verandering of stijging in HDL-cholesterol
stijging of geen verandering in lipoproteïne-a wanneer er tegenstrijdige bevindingen zijn, wordt de uitkomst in de meeste studies vetgedrukt

kwaliteit van leven (Qol)
Qol is moeilijk te meten en er zijn verschillende vragenlijsten gebruikt, waardoor vergelijkingen tussen studies moeilijk zijn., Sommige studies hebben een verminderde QOL in AOGHD aangetoond, wat evenredig kan zijn met de duur van GHD. Bijdragende kenmerken omvatten verminderde energie niveaus, emotionele labiliteit, slechte seksuele relaties en verhoogde sociale isolatie. Ook zijn slechte geheugen-en concentratievaardigheden aangetoond. De meeste studies hebben een verbetering van gemelde QOL, in het bijzonder in stemming, concentratie, geheugen en energieniveaus, na zes maanden GHR getoond.

doseringsschema

GH is verkrijgbaar als een subcutane injectie, toegediend via een pen., Een vaak gebruikt vervangingsregime bij volwassenen is het starten van de therapie met een dosis van 0,125 IE/kg/week, die verdeeld is over zeven nachtelijke injecties. Vervolgens wordt de dosis naar behoefte verhoogd. Plasma IGF – 1 niveaus worden gebruikt om de respons op therapie te beoordelen, het doel is om dit te handhaven tegen de bovenkant van de leeftijd en geslacht afgestemd normale bereik. De wijfjes schijnen een duidelijkere reactie op GH te hebben dan de mannetjes.,

bijwerkingen

meest voorkomende bijwerkingen van groeihormoontherapie (Tabel 3) zijn toe te schrijven aan de antinatriuretische werking van het hormoon en reageren snel op dosisverlaging. Zij komen meestal in bejaarde mannetjes voor, in zij die dramatische verhogingen van IGF-1 niveaus in reactie op de therapie van GH hebben, en in die waarin de therapie bij een hoge dosis werd begonnen. zeldzame complicaties omvatten meldingen van benigne intracraniële hypertensie (BIH), hypertensie, atriumfibrilleren, ontwikkeling van encefalocele, tinnitus en gynaecomastie., Eerdere meldingen suggereerden dat behandeling met GH de ontwikkeling van zowel hematologische als solide maligniteiten kan verhogen. Er bestaan momenteel geen definitieve gegevens hiervoor, maar er wordt benadrukt dat de gewenste niveaus van GH fysiologisch zijn, niet bovenmatig.

Tabel 3: vaak voorkomende bijwerkingen
bijwerking	voorkomen ( % )	vochtretentie	37.4
artralgie	19.1
	spierpijn	15.,7

contra-indicaties

Absolute contra-indicaties omvatten aanwijzingen voor een actieve tumor, BIH, zwangerschap en post-niertransplantatie. Relatieve contra-indicaties omvatten een eerdere grote agressieve hypofyse-laesie of hart -, nier-of leverfalen (voornamelijk vanwege mogelijk risico op vochtoverbelasting).

conclusie

De meeste studies suggereren dat GHD geassocieerd is met verhoogde morbiditeit en mortaliteit, en dat GHR sommige van deze problemen kan verbeteren., Niet-fysiologische vervanging van thyroxine, cortisol en geslachtssteroïden kan echter ook van invloed zijn op deze bevindingen. de langetermijneffecten van behandeling met GH, in het bijzonder op het aantal fracturen, hart-en vaatziekten, de totale mortaliteit en de ontwikkeling van tumoren, moeten nog worden bepaald.Dr. Kearney is klinisch onderzoeker en Professor Johnston is hoogleraar klinische endocrinologie en metabolisme, department of metabolic medicine, St Mary ‘ s hospital, London 1.S. Shalet. Groeihormoon bij volwassenen. Bailli?re ‘ s Clin Endocrinol Metab 1998; 12: 2.

2.,Anders J, Jorgensen JOL. Groeihormoon bij volwassenen. Fysiologische en klinische aspecten. Cambridge: Cambridge University Press, 1996.

3.Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA, Carisson L, Christiansen JS, Clemmons D et al. Groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd en effecten van groeihormoonvervanging: een overzicht. J Clin Endocrinol Metabolism, 1998; 83: 382-95.

4.Vance, Ml. Mauras N. groeihormoontherapie bij volwassenen en kinderen. N Engl J Med 1999; 341: 1206-16.