Flovent

klinische farmacologie

fluticasonpropionaat is een synthetisch, trifluoreerd glucocorticoïd met krachtige ontstekingsremmende activiteit. In vitro tests met humane longcytosolpreparaten hebben fluticasonpropionaat vastgesteld als humane glucocorticoïdreceptoragonist met een affiniteit die 18 keer groter is dan dexamethason, bijna tweemaal die van beclomethason-17-monopropionaat (BMP), de actieve metaboliet van beclomethasondipropionaat, en meer dan 3 keer die van budesonide., Gegevens uit de McKenzie vasoconstrictor assay bij de mens komen overeen met deze resultaten.

De precieze mechanismen van glucocorticoïde werking bij astma zijn onbekend. Ontsteking wordt erkend als een belangrijke component in de pathogenese van astma. Het is aangetoond dat glucocorticoïden meerdere celtypen remmen (bijv. mestcellen, eosinofielen, basofielen, lymfocyten, macrofagen en neutrofielen) en mediatorproductie of-secretie (bijv. histamine, eicosanoïden, leukotriënen en cytokines) die betrokken zijn bij de astmatische respons., Deze ontstekingsremmende werking van glucocorticoïden kan bijdragen aan hun werkzaamheid bij astma.

hoewel glucocorticoïden zeer effectief zijn voor de behandeling van astma, hebben ze geen directe invloed op de astmasymptomen. Verbetering na geïnhaleerde toediening van fluticasonpropionaat kan echter optreden binnen 24 uur na het begin van de behandeling, hoewel het maximale voordeel niet kan worden bereikt gedurende 1 tot 2 weken of langer na het begin van de behandeling. Wanneer met glucocorticoïden wordt gestopt, kan de astmastabiliteit enkele dagen of langer aanhouden.,

farmacokinetiek

absorptie: de activiteit van Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol is toe te schrijven aan het oorspronkelijke geneesmiddel, fluticasonpropionaat. Studies met orale dosering van gelabeld en niet-gelabeld geneesmiddel hebben aangetoond dat de orale systemische biologische beschikbaarheid van fluticasonpropionaat verwaarloosbaar is (

piekplasmaconcentraties na een inhalatiedosis van 880 mcg varieerden van 0,1 tot 1,0 ng/mL. Distributie: na intraveneuze toediening was de initiële dispositiefase voor fluticasonpropionaat snel en consistent met de hoge oplosbaarheid van lipiden en weefselbinding., Het distributievolume bedroeg gemiddeld 4,2 L / kg. Het percentage aan humane plasma-eiwitten gebonden fluticasonpropionaat bedroeg gemiddeld 91%. Fluticasonpropionaat is zwak en reversibel gebonden aan erytrocyten. Fluticasonpropionaat wordt niet significant gebonden aan humaan transcortine.

metabolisme: de totale klaring van fluticasonpropionaat is hoog (gemiddeld 1.093 mL/min), met een renale klaring van minder dan 0,02% van het totaal., De enige circulerende metaboliet die bij de mens wordt gedetecteerd, is het 17B-carboxylzuurderivaat van fluticasonpropionaat, dat wordt gevormd via de cytochroom P450 3A4-route. Deze metaboliet had in vitro ongeveer 2000 keer minder affiniteit dan het oorspronkelijke geneesmiddel voor de glucocorticoïdereceptor van humaan longcytosol en verwaarloosbare farmacologische activiteit in dierstudies. Andere metabolieten die in vitro met gekweekte humane hepatomacellen werden gedetecteerd, zijn bij de mens niet aangetroffen.,

excretie: na intraveneuze toediening vertoonde fluticasonpropionaat Poly-exponentiële kinetiek en had een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 7,8 uur. Minder dan 5% van een radioactief gelabelde orale dosis werd uitgescheiden in de urine als metabolieten, met de rest uitgescheiden in de feces als moedergeneesmiddel en metabolieten.

speciale populaties: formele farmacokinetische studies met fluticasonpropionaat zijn in geen enkele speciale populatie uitgevoerd., In een klinische studie met fluticasonpropionaat inhalatiepoeder werden dalconcentraties van fluticasonpropionaat in het plasma verzameld bij 76 mannen en 74 vrouwen na inhalatie van 100 en 500 mcg tweemaal daags. Bij deze doses werden volledige farmacokinetische profielen verkregen van 7 vrouwelijke patiënten en 13 mannelijke patiënten, en er werden geen algemene verschillen in farmacokinetisch gedrag gevonden.

geneesmiddelinteracties

fluticasonpropionaat is een substraat van cytochroom P450 3A4.,

gelijktijdige toediening van fluticasonpropionaat en de zeer krachtige cytochroom P450 3A4-remmer ritonavir wordt niet aanbevolen op basis van een cross-over geneesmiddelinteractiestudie met meerdere doses bij 18 gezonde proefpersonen. Fluticasonpropionaat waterige neusspray (200 mcg eenmaal daags) werd gedurende 7 dagen gelijktijdig toegediend met ritonavir (100 mg tweemaal daags). Plasma fluticasonpropionaatconcentraties na fluticasonpropionaat waterige neusspray alleen waren niet detecteerbaar(max gemiddeld 11,9 pg/mL en AUC (0-t) gemiddeld 8,43 pg· uur/mL )., De Cmax en AUC(0-t) van fluticasonpropionaat namen toe tot respectievelijk 318 pg/mL (bereik 110 tot 648 pg/mL) en 3.102, 6 pg· uur/mL (bereik 1,207, 1 tot 5,662, 0 pg· uur/mL), na gelijktijdige toediening van ritonavir met fluticasonpropionaat waterige neusspray. Deze significante toename in plasmablootstelling aan fluticasonpropionaat resulteerde in een significante afname (86%) van het plasmacortisolgebied onder de plasmaconcentratie-Versus-tijdcurve (AUC).

voorzichtigheid is geboden wanneer andere krachtige cytochroom P450 3A4-remmers gelijktijdig worden toegediend met fluticasonpropionaat., In een geneesmiddelinteractiestudie resulteerde gelijktijdige toediening van oraal geïnhaleerd fluticasonpropionaat (1.000 mcg) en ketoconazol (200 mg eenmaal daags) in een verhoogde plasmablootstelling aan fluticasonpropionaat en een verlaagde plasma-cortisol-AUC, maar had geen effect op de urinaire excretie van cortisol.

In een ander geneesmiddelinteractieonderzoek met meervoudige doses had gelijktijdige toediening van oraal geïnhaleerd fluticasonpropionaat (500 mcg tweemaal daags) en erythromycine (333 mg 3 maal daags) geen invloed op de farmacokinetiek van fluticasonpropionaat.,

farmacodynamiek

om te bevestigen dat systemische absorptie geen rol speelt in de klinische respons op geïnhaleerd fluticasonpropionaat, werd een dubbelblind klinisch onderzoek uitgevoerd waarin geïnhaleerd en oraal fluticasonpropionaat werd vergeleken. Doses van 100 en 500 mcg tweemaal daags fluticasonpropionaat inhalatiepoeder werden vergeleken met oraal fluticasonpropionaat, 20.000 mcg eenmaal daags toegediend, en placebo gedurende 6 weken. Plasmaspiegels van fluticasonpropionaat waren detecteerbaar in alle 3 de actieve groepen, maar de gemiddelde waarden waren het hoogst in de orale groep., Beide doses geïnhaleerd fluticasonpropionaat waren effectief voor het handhaven van de astmastabiliteit en het verbeteren van de longfunctie, terwijl oraal fluticasonpropionaat en placebo niet effectief waren. Dit toont aan dat de klinische werkzaamheid van geïnhaleerd fluticasonpropionaat te wijten is aan het directe lokale effect en niet aan een indirect effect door systemische absorptie.

de mogelijke systemische effecten van geïnhaleerd fluticasonpropionaat op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (hPa) werden ook onderzocht bij patiënten met astma.,

fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie-aerosol in doses van 220, 440, 660 of 880 mcg tweemaal daags werd vergeleken met placebo of oraal prednison 10 mg eenmaal daags gedurende 4 weken. Voor de meeste patiënten bleef het vermogen om de cortisolproductie te verhogen als reactie op stress, zoals beoordeeld door 6 uur durende cosyntropin-stimulatie, intact bij behandeling met geïnhaleerd fluticasonpropionaat. Geen enkele patiënt had een abnormale respons (piek lager dan 18 mcg/dL) na toediening van placebo of 220 mcg tweemaal daags., Tien procent (10%) tot 16% van de patiënten behandeld met fluticasonpropionaat in doses van 440 mcg of meer tweemaal daags had een abnormale respons in vergelijking met 29% van de patiënten behandeld met prednison.

klinische studies

dubbelblinde, placebogecontroleerde Amerikaanse klinische studies met parallelle groepen werden uitgevoerd bij 1.818 adolescente en volwassen patiënten met astma om de werkzaamheid en / of veiligheid van Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol te beoordelen bij de behandeling van astma., Vaste doses variërend van 22 tot 880 mcg tweemaal daags werden vergeleken met placebo om informatie te verstrekken over geschikte dosering om een reeks van astma-ernst te dekken. In deze onderzoeken werden patiënten met astma geïncludeerd die niet voldoende onder controle waren met bèta-agonisten alleen, die al behandeld werden met dagelijkse inhalatiecorticosteroïden en die orale corticosteroïdtherapie nodig hadden. In alle werkzaamheidsstudies waren bij alle doses de metingen van de longfunctie (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde en ‘ s ochtends piek expiratoire flow ) statistisch significant verbeterd in vergelijking met placebo.,

in 2 klinische studies met 660 patiënten met astma die niet goed onder controle waren met bronchusverwijders alleen, werd Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol geëvalueerd bij doses van 44 en 88 mcg tweemaal daags. Beide doses FLOVENT (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol verbeterden de astmacontrole significant in vergelijking met placebo.,

figuur 1 toont resultaten van longfunctietesten voor de aanbevolen startdosering van Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol (88 mcg tweemaal daags) en placebo uit een 12 weken durend onderzoek bij patiënten met astma die niet goed onder controle zijn met bronchusverwijders alleen. Omdat in deze studie vooraf bepaalde criteria voor gebrek aan werkzaamheid werden gebruikt, waardoor meer patiënten in de placebogroep werden teruggetrokken, worden ook longfunctieresultaten op het eindpunt gegeven, Het Laatste Evalueerbare FEV1-resultaat dat de meeste patiënten longfunctiegegevens bevat., De longfunctie verbeterde significant met Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol vergeleken met placebo in de tweede week van de behandeling, en deze verbetering bleef behouden gedurende de duur van het onderzoek.

figuur 1., Een 12-weken Klinische Trial bij Patiënten die Onvoldoende Gecontroleerd op Luchtwegverwijders Alleen: Gemiddelde procentuele Verandering Van de Uitgangswaarde van het FEV1 Voorafgaand aan BEN Dosis

In de klinische studies van 924 patiënten met astma al ontvangen dagelijks geïnhaleerd corticosteroïd therapie (doses van minstens 336 mcg/dag van beclomethasone dipropionate) naast de behoefte albuterol en theofylline (46% van alle patiënten), 22 – 440-mcg tweemaal een dagelijkse dosis van FLOVENT (fluticason propionaat) Inhalatie Aerosol werden ook geëvalueerd., Alle doses FLOVENT (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol waren effectief in vergelijking met placebo op belangrijke eindpunten, waaronder longfunctie-en symptoomscores. Patiënten die werden behandeld met Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol hadden ook minder kans om de deelname aan het onderzoek te staken vanwege astmaverslechtering (zoals gedefinieerd door vooraf bepaalde criteria voor gebrek aan werkzaamheid, waaronder longfunctie en door de patiënt geregistreerde variabelen zoals AM PEF, albuterolgebruik en nachtelijk ontwaken als gevolg van astma).,

Figuur 2 toont resultaten van de longfunctie van een 12 weken durend klinisch onderzoek bij patiënten met astma die al dagelijks behandeld werden met inhalatiecorticosteroïden (beclomethasondipropionaat 336 tot 672 mcg/dag). De gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in longfunctieresultaten voor FLOVENT (fluticasonpropionaat) inhalatie-Aerosoldoseringen van 88, 220 en 440 mcg tweemaal daags en placebo zijn aangetoond gedurende de 12 weken durende studie., Omdat deze studie ook vooraf bepaalde criteria voor gebrek aan werkzaamheid gebruikte, waardoor meer patiënten in de placebogroep werden teruggetrokken, zijn de resultaten van de longfunctie op het eindpunt opgenomen. De longfunctie verbeterde significant met Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol vergeleken met placebo in de eerste week van de behandeling, en de verbetering bleef behouden gedurende de duur van het onderzoek., Analyse van de eindpuntresultaten die gecorrigeerd werden voor differentiële onttrekkingspercentages toonde aan dat de longfunctie significant verbeterde met Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol vergeleken met placebo behandeling. Vergelijkbare verbeteringen in de longfunctie werden waargenomen in de andere 2 onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met inhalatiecorticosteroïden bij aanvang.

Figuur 2., Een 12-weken studie Met Patiënten die Reeds Ontvangen inhalatiecorticosteroïden: Gemiddelde procentuele Verandering Van de Uitgangswaarde van het FEV1 Voorafgaand aan BEN Dosis

In een klinische proef van 96 patiënten met ernstige astma eigen chronische orale prednison therapie (gemiddelde baseline dagelijks prednison dosis is 10 mg), twee dagelijkse doses van 660 en 880 mcg van FLOVENT (fluticason propionaat) Inhalatie Aerosol werden geëvalueerd., Beide doses maakten het mogelijk dat een statistisch significant groter percentage patiënten met succes kon spenen van orale prednison in vergelijking met placebo (69% van de patiënten op 660 mcg tweemaal daags en 88% van de patiënten op 880 mcg tweemaal daags in vergelijking met 3% van de patiënten op placebo). Bij de vermindering van het gebruik van orale corticosteroïden hadden patiënten die werden behandeld met Flovent (fluticasonpropionaat) Inhalatieaërosol een significante verbetering van de longfunctie en minder astmasymptomen in vergelijking met de placebogroep.

Figuur 3., Een 16 weken durend klinisch onderzoek bij patiënten die chronische orale prednison-therapie nodig hadden: verandering in onderhoudsdosis prednison