β-Lactams

β-Lactams, waaronder cefalosporines, carbapenems, penicillines, monobactams en cefamycinen, worden beschouwd als de meest succesvolle antibioticaklasse die is ontdekt (Lewis, 2013). β-Lactams vormen een belangrijk onderdeel van de behandeling van pulmonale exacerbatie bij CF patiënten. Ceftazidime, meropenem, flucloxacilline, piperacilline/taxobactam en aztreonam zijn alle β-lactambehandelingen die vaak worden gebruikt door CF-patiënten., β-Lactams hebben een bactericide werkingswijze die de celwandsynthese verstoort, in het bijzonder het laatste cross-linking stadium van de peptidoglycaanlaag (Page, 2012; Tipper, 1979; Strominger and Tipper, 1965). β-Lactams vertonen een brede activiteit tegen gramnegatieve en grampositieve bacteriën (Holten en Onusko, 2000). Ontdekt in 1928 door Alexander Fleming, in 1940 penicilline was het eerste antibioticum dat op grote schaal worden geproduceerd en is geaccrediteerd met het redden van miljoenen gewonden tijdens de Tweede Wereldoorlog. , coli (Abraham en Chain, 1940), die in 1976 werd tegengegaan door de eerste β-lactamaseremmer (clavulaanzuur). Clavulaanzuur, samen met amoxicilline, maakt nu deel uit van Augmentin (Foulstone and Reading, 1982). Na de eerste β-lactamase zijn er vele uitdagingen geweest voor het succes van β-lactams. Carbapenemasen, ingedeeld als moleculaire klasse B (metallo-β-lactamasen), A, of D (serine carbapenemasen, ook bekend als oxacillinasen) vormen drie van de vier bekende klassen van β-lactamasen (Miriagou et al., 2010). De gastheer van specifieke carbapenemases varieert afhankelijk van de klasse., Metallo-β-lactamases worden voornamelijk verspreid in P. aeruginosa, maar ook Acinetobacter baumanii, Enterobaceriaceae en Klebsiella pneumonia (Queenan and Bush, 2007, Walsh, 2008). K. pneumonie is de meest voorkomende gastheer van Klasse A carbapenems (Queenan and Bush, 2007), hoewel er meldingen zijn van het voorkomen in andere soorten zoals Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, Enterobacter species, en Pseudomonas species (Queenan and Bush, 2007, Deshpande et al., 2006; Navon-Venezia et al., 2006; Villegas et al., 2007; Bennett et al., 2009). Oxacillinasen (Klasse D) komen vaak voor bij A., baumanii (Queenan and Bush, 2007). Meest recent, de opkomst van New Delhi metallo-β-lactamase-1 in 2008, die sindsdien wereldwijd heeft verspreid, heeft licht pathogene bacteriën omgezet in dodelijke MDR bacteriën (Rolain et al., 2010). De prevalentie van metallo-β-lactamasen in P. aeruginosa is van significante klinische zorg gezien het belang van P. aeruginosa bij CF long exacerbaties. Metallo-β-lactamase-producerende P. aeruginosa hebben een toename in de laatste 10 jaar en zijn betrokken bij septicemie en pneumonie (Kouda et al., 2009; Gutiérrez et al., 2007; Pitout et al.,, 2007; Lagatolla et al., 2006). Extended spectrum β-lactamases (ESBL ‘ s) vormen een andere uitdaging voor de behandeling van gram-negatieve infecties en zijn de belangrijkste bron van ziekenhuis – en gemeenschap-verworven infecties (Pitout en Laupland, 2008). Voornamelijk ontstaan in Enterobacteriaceae zoals E. coli en Klebsiella species, ESBL ‘ s plasmide gecodeerd vermogen van hydrolyseren De β-lactam ring van de oxy-imino-cefalosporines (cefotaxime, ceftriaxon, en ceftazidime) en monobactams (aztreonam; Bush and Jacoby, 2010; Dortet et al., 2012)., Cefamycinen (cefoxitine) en karabapenems (imipenem en meropenem) behouden hun activiteit tegen ESBL-producerende bacteriën. Geruststellend, hebben in sommige gevallen β-lactamaseremmers zoals clavulaanzuur en tazobactam nog steeds het vermogen om ESBL ‘ s te remmen (Bush and Jacoby, 2010).

Bacteroides, Blautia en Faecalibacterium species is aangetoond dat ze toenemen in een studie met vier volwassenen na een enkele antibiotische behandeling met β-lactams zoals ampicilline, amoxicilline, cefazoline en sulbactam (Perez-Cobas et al., 2013; Monreal et al., 2005)., Dit bacteriële profiel is getoond om met bactericidal agenten maar niet bacteriostatische antimicrobials worden geassocieerd. De toename van de Bacteroides en Parabacteroides soorten kan worden verklaard door de aanwezigheid van een hoog percentage β-lactamase-producerende stammen waargenomen in deze geslachten. Bovendien suggereren hoge concentraties cfiA-gen dat deze stammen fungeren als reservoirs voor antibioticaresistentie-genen en het vaak voorkomen van cepA-gen, dat verantwoordelijk is voor de productie van cefalosporinasen en penicillinasen (Nakano et al., 2011; Wybo et al., 2007). Morotomi et al., (2011) ook gemeld een dominantie van Enterococcus genus na een enkele β-lactam antibiotische behandeling. Adamsson et al. (1999) tonen aan dat in vergelijking met een macrolide behandeling (claritromycine), een β-lactam behandeling verminderde, hoewel nog steeds significante, ecologische impact op de anaerobe populaties en minder opkomst van resistente stammen na de behandeling toonde. De verminderde verstoring van anaerobe populaties werd ook opgemerkt door Stark et al. (1993). Bovendien, Perez-Cobas et al., (2013) hebben de metabolische effecten van β-lactams in de verandering van galzuren, cholesterol, en hormonen door darmbacteriën aangetoond. Zij toonden een hogere uitdrukking van genen met betrekking tot energiemetabolisme tijdens β-lactambehandeling. Dit ondersteunt de hypothese dat langdurig gebruik van antibiotica gastheer-microbe mutualistische relaties ondermijnt.