om de sleutelelementen van adaptieve immuniteit (specificiteit, geheugen, diversiteit, zelf/nietzelf-discriminatie) te kunnen gebruiken, moeten antigenen worden verwerkt en aan immuuncellen worden aangeboden. De antigeenpresentatie wordt bemiddeld door MHC klasse I molecules, en de klasse II molecules die op de oppervlakte van antigeen-presenterende cellen (APCs) en bepaalde andere cellen worden gevonden.,

MHC klasse I en klasse II moleculen zijn vergelijkbaar in functie: zij leveren korte peptiden aan het celoppervlak waardoor deze peptiden kunnen worden herkend door respectievelijk CD8+ (cytotoxische) en CD4+ (helper) T cellen. Het verschil is dat de peptiden afkomstig zijn van verschillende bronnen – endogeen, of intracellulair, voor MHC klasse I; en exogeen, of extracellulair voor MHC klasse II. er is ook zogenaamde cross-presentatie waarin exogene antigenen kunnen worden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. Endogene antigenen kunnen ook door MHC klasse II worden voorgesteld wanneer zij door autophagy worden gedegradeerd.,

figuur 1. De MHC klasse I antigeen-presentatie route.

MHC klasse I presentatie

MHC klasse I moleculen worden uitgedrukt door alle kerncellen. MHC klasse I moleculen worden geassembleerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) en bestaan uit twee soorten keten – een polymorfe zware keten en een keten genaamd β2-microglobuline. De zware keten wordt gestabiliseerd door de Chaperon calnexin, voorafgaand aan associatie met de β2-microglobuline., Zonder peptiden worden deze moleculen gestabiliseerd door Chaperon-eiwitten: calreticuline, erp57, eiwitdisulfide-isomerase (PDI) en tapasin. Het complex van TAP, tapasin, MHC klasse I, erp57 en calreticuline wordt het peptide-loading complex (PLC) genoemd. Tapasin staat in wisselwerking met de TRANSPORTEIWITTAP (transporter verbonden aan antigeenpresentatie) die peptides van het cytoplasma in ER transloceert. Voorafgaand aan het ingaan van ER, worden peptides afgeleid van de degradatie van proteã nen, die van virale – of zelfoorsprong kan zijn., Degradatie van proteã nen wordt bemiddeld door cytosolic – en nucleaire proteasomen, en de resulterende peptides worden getransloceerd in ER door middel van kraan. De kraan transloceert peptides van 8 -16 aminozuren en zij kunnen extra het in orde maken in ER alvorens aan MHC klasse I molecules te binden vereisen. Dit is mogelijk te wijten aan de aanwezigheid van er aminopeptidase (ERAAP) geassocieerd met antigeen verwerking.,

opgemerkt moet worden dat 30-70% van de eiwitten onmiddellijk na de synthese worden afgebroken (ze worden Druipgebreken genoemd – defecte ribosomale producten, en ze zijn het gevolg van defecte transcriptie of vertaling). Dit proces staat virale peptides toe om zeer snel worden voorgesteld – bijvoorbeeld, kan het influenzavirus door de cellen van T ongeveer 1.5 uur post-besmetting worden herkend. Wanneer peptides aan MHC klasse I molecules binden, worden de chaperones vrijgegeven en de peptide–MHC klasse I complexen verlaten ER voor presentatie bij de celoppervlakte., In sommige gevallen, slagen peptides er niet in om met MHC klasse I te associëren en zij moeten aan cytosol voor degradatie worden teruggegeven. Sommige MHC klasse I molecules binden nooit peptides en zij worden ook gedegradeerd door het er-geassocieerde systeem van de eiwitdegradatie (ERAD).

Er zijn verschillende proteasomen die peptiden genereren voor MHC klasse-I presentatie: 26S proteasoom, dat door de meeste cellen tot expressie wordt gebracht; het immunoproteasoom, dat door veel immuuncellen tot expressie wordt gebracht; en het thymus-specifieke proteasoom dat door thymusepitheliale cellen tot expressie wordt gebracht.,

antigeenpresentatie

op het oppervlak van een enkele cel leveren MHC klasse I moleculen een uitlezing van het expressieniveau van maximaal 10.000 eiwitten. Deze serie wordt geà nterpreteerd door cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke moordenaarcellen, die hen toestaan om de gebeurtenissen binnen de cel te controleren en besmetting en tumorigenesis te ontdekken.

MHC klasse I complexen aan het celoppervlak kunnen dissociëren naarmate de tijd verstrijkt en de zware keten kan worden geïnternaliseerd. Wanneer MHC klasse I molecules in het endosome worden geïnternaliseerd, gaan zij de MHC klasse-II presentatieweg in., Sommige van de MHC klasse I molecules kunnen endosomal peptides als deel van een proces worden gerecycleerd en presenteren dat cross-presentatie wordt genoemd.

het gebruikelijke proces van antigeen presentatie door het MHC I molecuul is gebaseerd op een interactie tussen de T-celreceptor en een peptide gebonden aan het MHC klasse I molecuul. Er is ook een interactie tussen de CD8 + molecule op de oppervlakte van de T-cel en niet-peptide bindende gebieden op de MHC klasse I molecule. Aldus, kan peptide in complex met MHC klasse I worden voorgesteld slechts door CD8+ T cellen worden erkend., Deze interactie is een onderdeel van het zogenaamde ‘drie-signaal activeringsmodel’, en vertegenwoordigt eigenlijk het eerste signaal. Het volgende signaal is de interactie tussen CD80 / 86 op de APC en CD28 op het oppervlak van de T – cel, gevolgd door een derde signaal-de productie van cytokines door de APC die de T-cel volledig activeert om een specifieke reactie te geven.

MHC klasse I polymorfisme

Humane MHC klasse I moleculen worden gecodeerd door een reeks genen-HLA-a, HLA-B en HLA-C (HLA staat voor ‘humaan Leukocytenantigeen’, het menselijke equivalent van MHC moleculen die in de meeste gewervelde dieren worden aangetroffen)., Deze genen zijn zeer polymorf, wat betekent dat elk individu zijn/haar eigen HLA allel set heeft. De gevolgen van deze polymorfismen zijn differentiële gevoeligheden aan besmetting en auto-immune ziekten die uit de hoge diversiteit van peptides kunnen voortvloeien die aan MHC klasse I in verschillende individuen kunnen binden. Ook maken MHC klasse I polymorfismen het vrijwel onmogelijk om een perfecte weefselmatch te hebben tussen donor en ontvanger, en zijn dus verantwoordelijk voor transplantaatafstoting.

Figuur 2., De MHC klasse II antigeen-presentatie pathway

MHC klasse II presentatie

MHC klasse II moleculen worden uitgedrukt door APC ‘ s, zoals dendritische cellen (DC), macrofagen en B-cellen (en, onder ifny stimuli, door mesenchymale stromale cellen, fibroblasten en endotheelcellen, alsmede door epitheliale cellen en enterische gliacellen). MHC klasse II molecules binden aan peptides die uit proteã nen worden afgeleid die in de endocytic weg worden afgebroken. MHC klasse II-complexen bestaan uit α-En β-ketens die in de ER worden geassembleerd en worden gestabiliseerd door invariante keten (Ii)., Het complex van MHC klasse II en II wordt door de Golgi getransporteerd naar een compartiment dat het MHC klasse II compartiment (MIIC) wordt genoemd. Als gevolg van zure pH, worden proteasen cathepsine s en cathepsine L geactiveerd en verteren Ii, waardoor een residuele klasse II-geassocieerde Ii peptide (CLIP) in de peptide-bindende groef van MHC klasse II achterblijft. Later wordt de CLIP geruild voor een antigene peptide afgeleid van een eiwit dat in de endosomale weg wordt afgebroken. Dit proces vereist de Chaperon HLA-DM, en, in het geval van B-cellen, de HLA-DO molecule., MHC klasse II molecules geladen met buitenlandse peptide worden dan vervoerd naar het celmembraan om hun lading aan CD4+ T-cellen te presenteren. Daarna volgt het proces van antigeen presentatie door middel van MHC klasse II moleculen in principe hetzelfde patroon als voor MHC klasse I presentatie.

in tegenstelling tot MHC klasse I, scheiden MHC klasse II moleculen niet aan het plasmamembraan. De mechanismen die MHC klasse II degradatie controleren zijn nog niet vastgesteld, maar MHC klasse II molecules kunnen worden ubiquitinised en dan geïnternaliseerd in een endocytische weg.,

MHC klasse II polymorfisme

net als de MHC klasse I zware keten, worden humane MHC klasse II moleculen gecodeerd door drie polymorfe genen: HLA-DR, HLA-DQ en HLA-DP. Verschillende MHC klasse II allelen kunnen als genetische tellers voor verscheidene auto-immune ziekten, misschien wegens peptides worden gebruikt die zij voorstellen.