abnormale Linkerventrikelmechanica van ventriculaire ectopische slagen

frequente premature ventriculaire contracties (PVC ‘ s) zijn geïdentificeerd als een reversibele oorzaak van nietischemische cardiomyopathie, aangeduid als een PVC-geïnduceerde cardiomyopathie.1-7 abnormale LV mechanica zijn betrokken als een belangrijk mechanisme verantwoordelijk voor deze cardiomyopathie., We probeerden de relatie tussen PVC-gerelateerde veranderingen in de linkerventrikelmechanica (LV), slagvolume (SV) en contractiliteit (dP/dtmax) op verschillende locaties en koppelintervallen (prematuriteit) te begrijpen. We veronderstelden dat kortere PVC koppeling intervallen zou resulteren in een grotere LV dyssynchronie en dat de rechter ventriculaire (RV) apex oorsprong zou hebben een hogere mate van LV dyssynchronie in vergelijking met een lv of RV outflow tract (RVOT) oorsprong., Om deze hypothese te testen, gebruikten we ons nieuwe premature pacing algoritme om PVC ‘ s te simuleren op de gewenste frequentie en koppelinterval van verschillende epicardiale locaties en op verschillende koppelintervallen.7

methoden

onder algehele anesthesie met isofluoraan ondergingen 7 gezonde teven een linker thoracotomie om implantatie van epicardiale bipolaire leads (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) in de RV apex, RVOT, LV vrije wand en linker atrium aanhangsel toe te staan om respectievelijk RV, RVOT, LV PVC ‘ s en premature atriale contracties (PACs) in te voeren., De Pacing-uitgang werd geprogrammeerd tweemaal spanningsdrempel bij 0,4 tot 0,5 ms in elke ventriculaire locatie en linker atriale aanhangsel. Echocardiografische beelden, LV SV en dP / dtmax werden perioperatief verkregen met dieren met open borst gedurende een pacing protocol (tabel I in het Data Supplement), bestaande uit snelle ventriculaire en atriale pacing bij 400 ms (150 slagen per minuut), PVC ‘ s in een pentageminaal patroon bij 200, 250, 300 en 375 ms van de LV vrije wand, RVOT en RV apex, en PACs in pentageminaal patroon bij 200 ms met behulp van ons premature pacing algoritme.,7

echocardiografie

met een commercieel systeem (5MHz probe Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) werd een beeld verkregen van de korte as (Midden LV op het niveau van de papillaire spieren) tijdens het pacing protocol zoals hierboven beschreven. Radiale stam werd verkregen uit de mid-LV korte-as weergave zoals eerder beschreven om LV mechanica te beoordelen.,8 kort, framesnelheden van 70 tot 90 Hz werden gebruikt voor acquisitie, en endocardiale en epicardiale grenzen werden handmatig getraceerd om een gebied van belang die werd aangepast en opnieuw getekend bij het afspelen indien nodig om optimale tracking te bereiken (ge EchoPac BT11, Horton, Noorwegen) te creëren. QRS-to-peak radiale stam (ms) werd gemeten in 6 verschillende LV-segmenten bij baseline en alleen tijdens PACs en PVC ‘ s. LV dyssynchronie in de ectopische beat alleen werd bepaald door de dispersie van QRS-tot-piek—stam tussen alle segmenten (vroegste-laatste QRS-tot-piek-stam)., Radiale stamanalyse werd uitgevoerd in ten minste 1 PVC-slag door een geblindeerde lezer.

LV SV en dP/dtmax

een op impedantie gebaseerde multipolaire katheter (Ventrikath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) werd via een rechter halsslagader doorgesneden om acute veranderingen in SV en dP / dtmax te beoordelen tijdens het pacing protocol. Door een continue hemodynamische opname konden we SV en dP/dtmax verkrijgen in minstens 10 PVC-slagen. Alle hemodynamische metingen werden gedaan onder algehele narcose.,alle procedures werden goedgekeurd door het McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) overeenkomstig de bepalingen van de USDA Animal Welfare Act Regulations and Standards, PHS Policy, the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, en VA Policy.,

statistische analyse

herhaalde metingen ANOVA-modellen werden gebruikt voor elk resultaat (dispersie van QRS-tot-piek-stam, SV en dP / dtmax), en alle modellen omvatten het koppelinterval (200, 250, 300, 375 en 400 ms), locatie (LV, RV, RVOT en linker atriaal) en de interactie tussen beide variabelen. Deze modellen werden gebruikt om de gemiddelde en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten voor elke combinatie van het PVC-koppelingsinterval en de PVC-locatie., Verschillen in de geschatte gemiddelden en 95% betrouwbaarheidsintervallen bij elk PVC-koppelinterval en elke locatie worden gerapporteerd in de tabellen II tot en met VII in het Gegevenssupplement. Bij deze vergelijkingen werd een Bonferroni-correctie toegepast om het foutenpercentage van type I bij elke algemene vergelijking te controleren. Omnibus-tests werden uitgevoerd over alle PVC-koppelingsintervallen voor elke PVC-locatie en vice versa. Statistische significantie voor alle omnibus-tests werd bepaald op het 0,05-niveau. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van Sas / STAT Software (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

resultaten

LV mechanica

de dispersie van QRS-tot-piek radiale stam (LV dyssynchronie) in de premature ventriculaire contractie was significant gerelateerd aan de koppelintervallen (P=0,0002). LV dyssynchronie nam toe vanaf alle PVC-locaties, aangezien het PVC-koppelingsinterval werd verhoogd van 200 naar 375 ms (tabel; figuur 1A). Bij langere PVC-koppelintervallen werd dus een grotere LV dyssynchronie waargenomen tijdens de ectopische slag zelf. Dit is visueel duidelijk, zoals blijkt uit representatieve steekproeven (films I en II in het Data Supplement)., Alle voor Bonferroni gecorrigeerde paarsgewijze vergelijkingen van de koppelintervallen op elke locatie zijn opgenomen in Tabel II van het Gegevenssupplement.

significante verschillen in LV dyssynchronie tijdens PVC werden niet waargenomen tussen verschillende plaatsen van oorsprong (figuur 2A). Deze Geschatte gemiddelden zijn weergegeven in tabel, terwijl gedetailleerde vergelijkingen van de dispersie van QRS-tot-piek radiale stam tussen alle PVC-locaties afzonderlijk per PVC-koppelinterval worden vermeld in Tabel III in het Gegevenssupplement.,

bovendien vertoonde de QRS-to-peak radiale stam tijdens snelle ventriculaire pacing slagen bij 400 ms een significant lagere LV dyssynchronie in vergelijking met PVC ‘ s bij een koppelinterval van 375 ms, ongeacht de plaats van herkomst (p<0,0001, figuur 1A, tabel II in het Gegevenssupplement). Voorbeelden worden getoond in Figuur 3A-3C en films I-III in het Gegevensupplement.

Premature atriale contracties veroorzaakten geen LV dyssynchronie in vergelijking met sinusritme (P>0,05; gemiddelde dispersie van QRS-tot-piek radiale stam in PAC: 38 ms versus sinusritme: 25,1 ms ; figuur 3D en 3E). PVC ‘ s van elke oorsprong met een 375-ms-koppelinterval veroorzaakten daarentegen een statistisch grotere mate van LV dyssynchronie in vergelijking met PACs (P<0,0001) en sinusritme (P=0,0001, tabel; figuur 3B en 3D; tabel III in het Gegevenssupplement; Films II en IV in het Gegevenssupplement).,

SV en dP/dtmax

de SV en dP/dtmax waren significant verschillend tussen verschillende PVC-koppelingsintervallen en PVC-locaties (p<0,0001, tabel; figuren 1B en 1C en 2B en 2C). Hoe langer de PVC-koppelinterval, hoe groter de toename van SV en dP / dtmax. Na aanpassing voor meerdere vergelijkingen waren er significante verschillen in SV en dP/dtmax tussen verschillende koppelingsintervallen op elke PVC-locatie (Tabel; Tabel IV en VI in het Gegevenssupplement)., Evenzo werden voor een bepaald koppelinterval significante verschillen in de SV en dP/dtmax waargenomen tussen verschillende PVC-locaties, met de grootste SV en dP/dtmax in de PVC ‘ s van RVOT-oorsprong (tabel; tabellen V en VII in het Gegevenssupplement).

ongeacht de locatie vertoonden PVC ‘ s met een koppelinterval van 375 ms significant lagere SV en dP/dtmax in vergelijking met rapid ventricular pacing bij een vergelijkbare cycluslengte van 400 ms (P<0,0001; figuur 1B en 1C of tabellen IV en VI in het Gegevenssupplement)., Evenzo had een PAC (200–ms coupling interval) met R-R interval van 290 tot 430 ms een significant lagere SV en dP/dtmax in vergelijking met snelle atriale pacing bij 400 ms (P<0,0001).

discussie

Deze studie geeft inzicht in de acute veranderingen in LV mechanica en LV dyssynchronie tijdens ectopische slagen van verschillende prematuren en verschillende oorsprong (PACs en PVC ‘ s van verschillende locaties) in structureel normale hondenharten., De acute hemodynamische effecten van PACs en PVC ’s op verschillende locaties (RV en LV apex en LV vrije wand) en koppelintervallen zijn bestudeerd in geïsoleerde hondenharten 9,echter, acute veranderingen in LV mechanica tijdens PVC’ s zijn nooit bestudeerd bij het intacte dier.,

Onze belangrijkste bevindingen zijn (1) LV dyssynchrony, SV, en dP/dtmax verhogen met premature ventriculaire contracties op langere koppeling intervallen, ongeacht de plaats van herkomst; (2) LV dyssynchrony vergelijkbaar is tussen ventriculaire buitenbaarmoederlijke beats van verschillende oorsprong (RV apex, RVOT, en LV vrije muur) aan ongewijzigde koppeling intervallen; en (3) premature atriale contracties (R–R-interval, 290-430 ms) en snelle atriale/ventriculaire-tempo beats op 400 ms aanzienlijk beter LV mechanica, SV, en dP/dtmax dan Pvc ‘ s op 375 ms ongeacht PVC oorsprong.,

Deze bevindingen tonen aan dat LV dyssynchronie tijdens ventriculaire ectopische slagen in het intacte hart voornamelijk afhankelijk is van het koppelinterval (prematuriteit) in plaats van de plaats van oorsprong., Bovendien, de lagere LV mechanica en hemodynamica met PVC ‘ s bij 375 ms in vergelijking met snelle ventriculaire pacing slagen bij 400 ms en premature atriale contracties suggereert dat deze ongunstige veranderingen veroorzaakt door premature ventriculaire ectopische slagen zijn niet alleen vanwege een abnormale activeringsvolgorde (ook gevonden met snelle ventriculaire pacing bij 400 ms) of prematuriteit (ook gevonden met PACs), maar eerder een combinatie van beide.

in tegenstelling tot SV en dP / dt toonde LV dyssynchronie geen statistisch verschil aan tussen de oorsprong van PVC., We kunnen alleen maar speculeren dat het minimale Niet-statistische verschil in LV dyssynchronie tussen PVC-oorsprong zich kan vertalen in een iets groter verschil in dP/dt en SV dat statistische significantie bereikt in plaats van meerdere maten van SV en dP/dt (10-30 PVC-slagen) die niet werden uitgevoerd voor LV dyssynchronie (1-2 PVC-slagen)., (1) abnormale LV mechanica waardoor de verstoring en de progressie van dyssynergy van LV krimp resulteert in LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic potentiëring (toename van de contractiliteit die volgt op een atriale of ventriculaire extrasystole) in verband met acute intracellulaire Ca2+ overbelasting en een verhoogd zuurstofverbruik van het myocard,11,12, die heeft een inverse relatie met PVC-koppeling interval (kortere koppeling intervallen hebben een grotere intracellulaire Ca2+en postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) autonome ontregeling; en (4) tachycardie als gevolg van een korte R-naar-PVC-interval., Echter, tachycardie als een enkel mechanisme van PVC-geïnduceerde cardiomyopathie is waarschijnlijk niet alleen omdat de gemiddelde hartslag in onze PVC-geïnduceerde cardiomyopathie model was significant lager (130±13 slagen per minuut) dan beschreven in de tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie modellen (hartslag >180 beats per minute14,15), maar ook door de afwezigheid van histologische en mitochondriale afwijkingen kenmerk van de tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie en andere HF modellen.,In enkele kleine klinische studies is getracht te begrijpen of specifieke PVC-kenmerken, zoals PVC-belasting, koppelinterval, oorsprong en QRS-duur, enig direct verband houden met de ontwikkeling van PVC-geïnduceerde cardiomyopathie.16-20 tot nu toe zijn alleen PVC-Last, epicardiale oorsprong en QRS-duur geassocieerd met een hogere incidentie van pvc-geïnduceerde cardiomyopathie, 16-18 terwijl de impact van verschillende PVC-oorsprong (LV, RV,uitstroom) en koppelintervallen slecht begrepen blijven., Del Carpio et al19 konden geen correlatie aantonen tussen PVC-koppelinterval en LV-disfunctie, terwijl Sun et al21 een hogere incidentie van LV-disfunctie vonden bij Kortgekoppelde PVC’s (gedefinieerd als RR’ /RR<0,6) bij kinderen, en Olgun et AL20 toonden aan dat geïnterpoleerde PVC ‘ s onafhankelijk correleerden met PVC-geïnduceerde cardiomyopathie (ondanks een hogere PVC-belasting)., We stellen dat deze inconsistente resultaten 19-21 voortkomen uit de inconsistente beoordeling van het koppelinterval, kleine aantallen (50-70) patiënten en de observationele opzet van deze klinische studies, samen met significante variabiliteit in PVC-oorsprong (endocardiaal versus epicardiaal; RV versus RVOT versus LV), PVC-belasting en QRS-duur tussen individuele patiënten.,

in acute canine studies is het bekend dat het koppelinterval de mate van postextrasystolische potentiëring bepaalt in de volgende slagen na PVC, ongeacht de locatie (RV of LV), met een korter PVC-koppelinterval geassocieerd met een grotere postextrasystolische potentiëring na premature atriale of ventriculaire contracties.9,13 daarentegen tonen onze bevindingen aan dat LV dyssynchronie tijdens de premature ventriculaire contractie zelf significant groter is bij laatgekoppelde in plaats van kortgekoppelde PVC ‘ s, ongeacht de locatie., Deze bevindingen geven inzicht in de mogelijke rol van PVC-koppelingsinterval in de ontwikkeling van PVC-geïnduceerde cardiomyopathie: een grotere LV systolische disfunctie bij laatgekoppelde PVC ’s zou een primaire mechanistische rol voor LV dyssynchronie ondersteunen, terwijl een ernstiger LV-disfunctie met kortgekoppelde PVC’ s zou wijzen op een alternatief mechanisme. Onze gegevens leveren geen sluitend bewijs dat de oorsprong van PVC (dwz RVOT, RVA of LV free wall) geen invloed heeft op de ontwikkeling van LV disfunctie, maar als er enig effect is, is de bijdrage waarschijnlijk klein., Wij denken dat alleen een grootschalige prospectieve studie van patiënten met frequente PVC ‘ s en PVC-geïnduceerde cardiomyopathie of het gebruik van gevestigde diermodellen met een strikte controle van de belangrijkste PVC-kenmerken in staat kan zijn om de impact van PVC-oorsprong en koppelinterval in de ontwikkeling van PVC-geïnduceerde cardiomyopathie te beoordelen.

beperkingen

1. epicardiale PVCs. We beoordeelden LV mechanica van epicardiale oorsprong PVC ‘ s alleen., Het is denkbaar dat endocardiale oorsprong van PVC ‘ s zou leiden tot verschillende kwetsbaarheid voor LV disfunctie als gevolg van verschillende ventriculaire activatiepatronen van dichter bij het his-Purkinje systeem. Niettemin verwachten we dat deze bevindingen toepasbaar zijn bij mensen, omdat canine en menselijk endocardiaal his-Purkinje geleidingssysteem vergelijkbaar zijn.22

2. variabiliteit van PAC-koppelingsinterval. PACs met een vast koppelinterval zullen verschillende R–R-intervallen hebben, afhankelijk van atrioventriculaire nodale geleiding., Het vergelijken van SV en dP/dtmax in PACs en PVC ‘ s kan dus de beperking hebben om geen identieke prematuriteit te bereiken vanwege de variabiliteit in atrioventriculaire geleiding met PACs. We dachten dat deze beperking tot een minimum werd beperkt door PVC ‘ s met meerdere koppelintervallen te beoordelen.

3. longitudinale stam. De beoordeling van de Globale longitudinale stam is naar voren gekomen als een belangrijke marker van de myocardiale functie die additief lijkt te zijn voor de ejectiefractie.,23 Het diermodel in deze studie maakte het niet mogelijk de apicale inzichten te verkrijgen (vanwege slechte perioperatieve apicale vensters) die nodig zijn voor het genereren van globale longitudinale stam. Niettemin wordt radiale stam alleen beschouwd als de meest gevoelige methode om de timing van piekcontractie te beoordelen, wat cruciaal is om LV dyssynchronie te beoordelen. Aangezien deze experimenten werden uitgevoerd in normale harten, is het onwaarschijnlijk dat significante variatie aanwezig zou zijn in andere cardiale gebieden.

4. Dit onderzoek werd uitgevoerd onder algehele narcose in structureel normale honden gezonde harten., Daarom kunnen we niet aannemen dat soortgelijke bevindingen worden verwacht in abnormale harten. Verdere studies zijn vereist om de impact van PVC-koppelinterval en oorsprong in andere cardiomyopathiemodellen te begrijpen.

5. Dit onderzoek toont acute veranderingen aan in LV dyssynchronie tijdens PVC ‘ s zelf en toont geen causaal effect aan van LV dyssynchronie in PVC-geïnduceerde cardiomyopathie., Toch maken onze bevindingen het argument van de noodzaak om de effecten van verschillende PVC-koppelintervallen te bestuderen omdat LV-disfunctie verschillend zou moeten zijn tussen lang-gekoppeld en kort-gekoppeld PVC als Lv-dyssynchronie een belangrijk onderdeel zou moeten zijn van het mechanisme van PVC-geïnduceerde cardiomyopathie.

6. numerieke convergentie voor de modellen ter beoordeling van dP / dtmax en slagvolume was alleen mogelijk in het model voor Gelijke correlatie en homogene variantie., Een beoordeling van de SD op basis van de dP/dtmax en het slagvolume over de mogelijke combinaties van locatie-en koppelintervallen geeft respectievelijk een bereik aan van 105 tot ≈1000 en 1,8 tot 7,2. Er kunnen dus heterogeniteiten in deze gegevens bestaan, maar hoewel deze aannames misschien niet kloppen, zullen de problemen die voortvloeien uit het negeren van deze aannames meer van invloed zijn op het SEs, en dus zelfverzekerde intervallen en P-waarden, dan op de trends in de middelen van deze resultaten., De dispersie van de QRS-to-peak stam bleek voldoende homogeen in vergelijking met een heterogene samengestelde symmetrische structuur met behulp van de AICC (Akaike ‘ s Information Criteria Corrected) als een model selectie metriek.

conclusies

Premature ventriculaire contracties met langere in plaats van kortere koppelintervallen tonen een meer uitgesproken LV dyssynchronie in structureel normale harten, terwijl de PVC-oorsprong minimale impact heeft op de mate van LV dyssynchronie., LV dyssynchronie tijdens PVC ‘ s kan niet worden toegeschreven aan prematuriteit of abnormale ventriculaire activering alleen, maar eerder een combinatie van beide. Deze bevindingen suggereren dat frequente long-coupled PVC ‘ s kunnen resulteren in een meer uitgesproken cardiomyopathie, als Lv dyssynchronie het primaire mechanisme is dat verantwoordelijk is voor PVC-geïnduceerde cardiomyopathie.

Dankbetuigingen

we willen Katrina Stumpf en Maureen Howren bedanken voor hun onvoorwaardelijke zorg voor deze dieren en hun toewijding om deze studie te voltooien.,

financieringsbronnen

De onderzoekssteun werd verleend door een Scientist Development Grant van de American Heart Association (National Center Award # SDG9310032) aan Dr.Huizar en National Institutes of Health (# UL1TR000058) aan VCU-Incubator voor statistische bijstand.

voetnoten