magnésium pour le traitement des Syndromes D’AVC lacunaires aigus

La plupart des essais cliniques pour les AVC aigus ont regroupé les syndromes d’AVC lacunaires aux côtés des syndromes corticaux ou les ont même exclus. L’essai clinique randomisé sur L’efficacité du magnésium par voie intraveineuse dans les accidents vasculaires cérébraux (IMAGES) 1 incluait tous les syndromes d’AVC, mais incorporait dans le protocole une analyse pré-planifiée des sous-groupes d’accidents vasculaires cérébraux corticaux et non corticaux., Les résultats finaux des IMAGES ont montré que le traitement randomisé par MgSO4 n’a pas réduit le taux global de résultat (point final primaire) par rapport au placebo.1

L’analyse d’interaction planifiée a révélé un bénéfice significatif dans le sous-groupe prédéfini de patients ayant subi un AVC Non cortical. Il s’agissait d’un effet bénéfique inattendu mais biologiquement plausible du MgSO4. Mg, En comparaison avec plusieurs autres neuroprotecteurs putatifs, avait déjà été montré pour conférer une protection de la substance blanche.,2 l’analyse post hoc des données D’IMAGES a indiqué que l’effet dans l’AVC sous-cortical était le plus important chez les patients atteints du syndrome clinique lacunaire (lac) (odds ratio 0,70; IC à 95%, 0,53 à 0,92) et a confirmé une interaction significative entre le traitement et Lac (P=0,005).1 les IMAGES ont également rapporté une interaction significative entre l’effet du traitement et la pression artérielle moyenne de base (PBAM) (P=0,02), avec un bénéfice chez les patients présentant une PBAM supérieure à la médiane dans une analyse post hoc. Étant donné que le Mg est connu pour abaisser la TA, l’effet du Mg sur les LACS peut également être médié par une réduction aiguë de la TA.,

dans cette analyse plus approfondie, nous avons cherché à confirmer ou réfuter les conclusions inattendues mais biologiquement plausibles des IMAGES. En particulier, nous avons étudié si l’interaction entre le traitement Mg et Lac est liée à des facteurs de confusion qui peuvent avoir généré de manière excessive le bénéfice apparent chez les patients lac. Nous avons examiné les statistiques descriptives, L’effet du traitement Mg sur les résultats et les interactions potentielles au sein du sous-ensemble de patients atteints de Lac.,

sujets et méthodes

IMAGES était un essai international randomisé, multicentrique, organisé et parrainé par des universitaires sur le traitement des AVC aigus par MgSO4. Il a duré >6 ans à partir de 1997 et a été approuvé par les comités d’éthique de la recherche des institutions participantes. À partir de > 100 centres, les IMAGES ont randomisé 2589 patients et l’ensemble de données d’efficacité comprenait 2386 patients. Le traitement a commencé dans les 12 heures suivant le début de l’AVC et a été poursuivi pendant 24 heures., Le résultat Global a été évalué au jour 90±7 par une combinaison de L’indice de Barthel (BI)3 et du Score de Rankin modifié (mRS) 4,avec un résultat favorable défini comme BI >90 ou mRS <2.

L’AVC a été classé en sous-types en fonction des signes neurologiques recueillis à l’inclusion. Les chercheurs ont documenté la présence de déficits moteurs pour chacun des visages, bras et jambes; dysphasie; hémianopie; signes du tronc cérébral; inattention/négligence; et perte hémisensorielle., Le protocole ne nécessitait pas de confirmation prétraitement du diagnostic clinique par imagerie, ce qui était autorisé jusqu’au jour 7. Les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques connus n’ont été exclus que lorsque des études d’imagerie l’avaient montré avant la randomisation. La méthode utilisée pour la classification des LACS dans L’essai IMAGES a été choisie pour être simple mais robuste. Tous les patients présentant une faiblesse des bras et des jambes mais sans caractéristiques corticales (inattention sensorielle ou dysphasie), hémianopie, ataxie ou caractéristiques du tronc cérébral ont été considérés comme ayant eu un accident vasculaire cérébral lacunaire. Les Patients atteints de monoparésie ont été supposés avoir un syndrome cortical.,1 cette méthode ne permet d’inclure que 2 des syndromes lacunaires classiques (course motrice pure et course sensorimotrice) et ne correspond pas strictement au système de classification du projet de course communautaire de L’Oxfordshire 5.

les scores de gravité des accidents vasculaires cérébraux neurologiques conventionnels n’ont pas été évalués dans les IMAGES. Une échelle D’AVC en IMAGES (ISS) a été générée à partir des signes neurologiques de base.6 ISS varie de 0 à 16; pour le sous-ensemble du syndrome d’AVC lacunaire, le score médian était de 5 (Gamme 3 à 9, gamme interquartile 4 à 5).,

analyse statistique

l’interaction entre les variables de base et le traitement Mg sur les résultats globaux a été testée après ajustement des variables de stratification (groupe d’âge, côté des symptômes, temps entre l’apparition et la randomisation, et type d’AVC) dans L’ensemble de données D’efficacité IMAGES à l’aide d’un modèle de régression logistique bivariée. L’efficacité de la Mg Sur le résultat global (ajustée en fonction des variables de stratification) a été évaluée séparément pour chaque sous-groupe de variables de base ayant une valeur de probabilité d’interaction <0,1., Nous avons testé si l’interaction entre le traitement par Mg et les LACS identifiée dans l’analyse post hoc des IMAGES originales article1 restait statistiquement significative après un ajustement supplémentaire pour le sexe, les ISS et les variables qui avaient montré une interaction significative avec le traitement.

l’analyse restante a été effectuée uniquement sur le sous-groupe LACS. Des facteurs de référence ont été décrits pour chaque groupe de traitement afin de confirmer que la randomisation avait permis d’atteindre un bon équilibre pour la combinaison de cas. Les résultats de la BI et de la mRS à 3 mois ont été tabulés par groupe de traitement., Dans le sous-ensemble LACS, après ajustement pour les variables de stratification, nous avons identifié des interactions entre les variables de base et le traitement sur les résultats globaux qui étaient significatives à P<0.1. Les patients atteints de Lac ont été stratifiés par des variables qui ont montré une interaction avec le traitement, et les effets du traitement ont été présentés dans chaque strate.,

résultats

ensemble de données sur L’efficacité (n=2386)

en plus d’une interaction entre le traitement par Mg et les LACS dans la prédiction des résultats globaux, il y avait une interaction entre le traitement par Mg et chacun des âges, antécédents de cardiopathie ischémique (figure 1). Cependant, un effet positif statistiquement significatif du traitement n’a été identifié que chez les patients plus jeunes (P=0,02; Figure 1)., Les autres variables de base (sexe, score ISS, ta systolique de base, pression pulsée, côté prédominant de la faiblesse, temps entre l’AVC et la perfusion, antécédents d’hypertension, accident vasculaire cérébral antérieur, accident ischémique transitoire antérieur, fibrillation auriculaire, cardiopathie valvulaire, diabète sucré, tabagisme au cours de la dernière année, hyperlipidémie et infarctus du perforateur de l’artère cérébrale moyenne confirmé par imagerie cérébrale) n’ont montré aucune interaction avec le traitement.

Après ajustement pour les variables de stratification, il y a eu une interaction significative entre Mg et lac pour toutes les mesures des résultats à l’exception de la mortalité (Tableau 1)., Après l’ajout du sexe, du score ISS et des variables qui avaient une interaction avec le traitement Mg identifiées à la Figure 1, L’interaction entre Mg et Lac est restée significative (Tableau 1).

LACS sous-groupe (n=765)

il y avait 765 (32,1%) patients atteints de LACS dans l’ensemble de données d’efficacité. Le Groupe Mg (n=383) comprenait 31 (8,1%) patients présentant une hémorragie primaire et le groupe placebo (n=382) comprenait 37 (9,7%) patients présentant une hémorragie primaire., L’hémorragie primaire comprenait des cas d’hémorragie intracérébrale primaire, d’hémorragie sous-arachnoïdienne et d’hémorragie sous-durale confirmés par imagerie. La combinaison de cas était similaire entre les groupes de traitement (Tableau 2), bien qu’il y ait une tendance à un âge plus bas et à une pression artérielle systolique plus faible et à des taux plus élevés de diabète dans le groupe de traitement Mg.

La Figure 2 présente la répartition des mesures des résultats par groupes de traitement et par SRO ajustées pour les mesures dichotomiques des résultats., Il y a eu un effet thérapeutique bénéfique de Mg Sur BI <95, mRS >1, et les résultats globaux. Il y avait une tendance non significative vers un effet bénéfique de Mg Sur BI <60. Il n’y avait pas d’effet significatif sur les taux de mortalité. Lorsque la distribution complète de la mRS à 3 mois a été analysée avec le test de Cochran-Mantel-Haenszel (P=0,0052 univarié et P=0,0223 après correction pour les variables de stratification et ISS), la Mg a tout de même eu un effet thérapeutique positif. Le ou proportionnel ajusté était de 0,72 (IC à 95%, 0,56 à 0,93).,

dans le sous-ensemble des patients atteints de Lac, des interactions ont été identifiées entre la Mg et l’âge (P=0,09) et la DBP initiale (P=0,03) pour la prédiction des résultats globaux. Les valeurs médianes pour l’âge (70 ans) et le DBP (86 mm Hg) ont été utilisées pour la stratification. Après ajustement pour les variables de stratification, la Mg s’est avérée efficace chez les patients d’âge médian ou plus jeune (OR 0.,57; IC à 95%, 0,39 à 0,83) et chez les patients dont la DBP initiale est supérieure à la médiane (OR 0,52; IC à 95%, 0,35 à 0,76). Lorsque ces deux interactions ont été incluses dans les modèles de régression logistique, Mg avait tendance à améliorer toutes les mesures des résultats, mais l’effet n’était pas statistiquement significatif. Les CIs des SRO étaient larges et chevauchaient sensiblement les CIs de L’effet du traitement par Mg ajusté pour les variables de stratification seulement (Figure 2)., Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement dans le taux d’événements indésirables graves signalés au cours des 48 premières heures suivant l’entrée dans l’essai (tableau supplémentaire I, disponible en ligne à l’adresse http://stroke.ahajournals.org).

discussion

la principale conclusion de nos analyses est que, même après ajustement pour les facteurs de base tels que le sexe, la gravité de l’AVC et les variables qui ont montré une interaction indépendante avec le traitement mg ou ont été utilisées pour la stratification, le traitement mg a amélioré les chances d’un bon résultat fonctionnel chez les patients atteints de lac., Cela indique que l’effet évident dans L’analyse des sous-groupes D’IMAGES n’était pas dû à un effet confondant d’autres facteurs de préandomisation et fournit un support pour la possibilité que le traitement par Mg améliore les résultats dans les LACS. Les patients ayant subi un AVC qui étaient plus jeunes, avaient une MABP ou une DBP plus élevée et n’avaient pas d’antécédents de cardiopathie ischémique ont particulièrement bénéficié du traitement par Mg.

Les groupes de traitement du sous-ensemble LACS étaient bien équilibrés., L’effet du traitement observé chez les patients atteints de lac était cohérent pour les deux mesures des résultats fonctionnels, BI et mRS, mais était absent pour la mortalité; cependant, cela est prévu, car la mortalité précoce est rare chez les patients atteints de lac, et ni l’essai principal IMAGES ni le sous-groupe n’avaient le pouvoir adéquat de détecter un effet sur la mortalité. De toute évidence, la sélection d’une mesure de résultat appropriée pour un essai d’AVC lacunaire sera importante et ne sera pas nécessairement la même que celle utilisée pour une population non sélectionnée. Il peut être souhaitable d’explorer la possibilité d’utiliser de nouveaux points finaux spécifiques au patient.,7

Après un ajustement supplémentaire pour les interactions Mg-âge et Mg-DBP, L’effet de la Mg n’avait tendance à être bénéfique que dans le sous-groupe des LACS, mais les CIs étaient larges. Dans le plus grand ensemble de données de tous les patients victimes d’AVC, où la puissance statistique était plus grande, L’interaction entre Mg et LACS est restée significative, même après un ajustement supplémentaire pour les interactions entre Mg et l’âge, DBP, MABP, et l’absence d’antécédents de cardiopathie ischémique.,

un avantage de Mg dans l’infarctus aigu de la substance blanche est biologiquement plausible2; cependant, la plupart des études de modèles animaux soutiennent l’effet de Mg sur les corps cellulaires neuronaux. La tolérance de la substance blanche à l’ischémie peut être supérieure à celle de la substance grise, de sorte que la fenêtre de temps pour sa protection peut être plus longue. L’évaluation des résultats dans les modèles animaux d’AVC est principalement basée sur le volume de lésion histologique, qui est largement déterminé par l’infarctus cortical (et par extension, supposé impliquer les corps cellulaires neuronaux)., La substance blanche constitue une plus petite proportion du cerveau des rongeurs, et les techniques de mesure quantitative des lésions axonales sont moins clairement établies, de sorte que l’évaluation des effets thérapeutiques sur la substance blanche a été difficile. Étant donné que la plupart des autres agents neuroprotecteurs possibles agissent sur des récepteurs ou des cibles intracellulaires qui sont principalement ou exclusivement présents dans les neurones, le volume des lésions corticales est un marqueur d’effet pertinent, et l’exclusion des accidents vasculaires cérébraux lacunaires des essais cliniques de « preuve de principe” est un mécanisme logique pour enrichir la population,8 bien que nous devions rester prudents jusqu’à ce que nos résultats puissent être confirmés indépendamment dans un essai randomisé prospectif, cette étude suggère que les patients victimes d’AVC lacunaires peuvent représenter une population cible pertinente et pratique pour les agents ayant une activité biologique dans la substance blanche.

la physiopathologie des syndromes lacunaires est mal comprise, mais la fluctuation de l’état clinique au fil du temps est une observation courante qui peut être à la base d’un effet bénéfique sans rapport avec le temps entre l’AVC et la perfusion., Cela soulève à nouveau la possibilité d’un mécanisme vasoactif en plus ou au lieu d’un mécanisme neuroprotecteur. Quel que soit le mécanisme, les données D’IMAGES n’indiquent aucune justification pour l’exclusion des patients présentant un retard d’un essai futur, au moins jusqu’à 12 heures. Si L’effet de traitement de Mg est médiée par l’abaissement de BP ou si L’effet de BP est simplement 1 des manifestations du traitement de Mg n’est pas clair. L’interaction entre la pression artérielle initiale et le traitement était présente dans la population d’efficacité et dans le sous-ensemble LACS.,

bien que les groupes ISS aient montré une relation claire avec les résultats pour l’ensemble de la population D’IMAGES, L’ISS a un pouvoir discriminatoire limité au sein du sous-groupe LACS: ces patients avaient pour la plupart des scores ISS de 5 ou moins (quartile supérieur). L’Interaction entre L’ISS et le traitement par Mg n’a été identifiée ni dans l’ensemble de données d’efficacité ni dans le sous-ensemble lacunaire. En raison du petit nombre dans le groupe lacunaire et aussi du pronostic favorable des patients traités par placebo en raison d’une histoire naturelle plus bénigne, notre incapacité à démontrer une interaction entre le traitement Mg et ISS peut ne pas être fiable., Notre analyse est de nature exploratoire et ne fournit pas de résultats définitifs.

Identification de la Population lacunaire

le terme « lacune” fait référence aux résultats pathoanatomiques à l’autopsie.9 l’équivalent en tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique d’une lacune est un petit infarctus profondément placé (IDS) et suppose que la zone imagée de l’infarctus se trouve sur le territoire d’une seule artère perforante et présente de petits changements circulaires ou ovales d’environ <1,5 cm de diamètre.,9 Patients présentant un AVC lacunaire présentent principalement 5 syndromes d’AVC distincts, collectivement décrits comme des syndromes lacunaires classiques. Les syndromes lacunaires classiques comprennent (1) la course motrice pure, (2) la course sensorimotrice, (3) la course sensorielle pure, (4) le syndrome de dysarthrie–main maladroite et (5) l’hémiparésie ataxique. L’AVC lacunaire peut donc être défini comme un syndrome lacunaire associé à un IDS sur imagerie ou à une imagerie compatible avec un IDS (c.-à-d., cela peut inclure un scanner normal). La méthode utilisée pour la classification LACS dans L’essai IMAGES ne comprenait que la course motrice pure et la course sensorimotrice.,1 les IMAGES ont nécessité une seule étude d’imagerie cérébrale dans les 7 jours suivant l’AVC.

dans les IMAGES, une classification lac était raisonnablement spécifique pour l’infarctus perforateur de l’artère cérébrale moyenne dans la population d’efficacité (70%), mais présentait une faible sensibilité (43%).10 L’imagerie était compatible avec les Lac chez 452 sujets (59%): 186 infarctus perforateurs de l’artère cérébrale moyenne (où la lésion principale était compatible avec un accident vasculaire cérébral aigu), 38 atrophies seulement et 228 scans normaux., En analyse de sensibilité, chez les patients présentant un diagnostic correspondant à la définition des infarctus lacunaires classiques, les résultats étaient tout à fait cohérents avec ceux de l’analyse principale. En particulier, l’estimation du RO pour le résultat global était similaire à celle de l’échantillon principal, et l’IC couvrait entièrement la plage de L’IC dans l’analyse originale (RO 0,75; IC à 95%, 0,52 à 1,07, ajusté pour tenir compte des variables de stratification; et RO 0,90, IC à 95%, 0,48 à 1,70 dans le modèle complet). Sans surprise, comme la taille de l’échantillon a été considérablement réduite, les résultats n’étaient plus significatifs.,

Une sélection plus poussée des patients atteints d’AVC lacunaire ischémique du sous-groupe LACS a été effectuée dans l’analyse de sensibilité uniquement parce que la majorité des scans ont été effectués après randomisation. Cela peut avoir biaisé l’évaluation de l’effet du traitement si le traitement Mg a provoqué la transformation des accidents vasculaires cérébraux plus importants en lacunaires. De plus, les infarctus anatomiquement plausibles sur les tomodensitogrammes retardés peuvent ne pas être causaux, car la tomodensitométrie ne peut pas faire de distinction fiable entre les lésions aiguës et les lésions établies.,

dans l’essai coopératif européen Acute Stroke Study I d’un traitement activateur de plasminogène de type tissulaire administré dans les 4,2±1 heures suivant le début de l’AVC, la valeur prédictive, la sensibilité, la spécificité et la précision de la présentation clinique de l’AVC lacunaire avec un AVC moteur pur ou un AVC sensorimoteur étaient médiocres par rapport à la norme D’évaluation CT à 7 jours.11 de même, les apparitions initiales de leucoaraiose et d’IDs antérieures par tomodensitométrie avaient peu de valeur. Les premiers signes de TDM étaient également des variables insensibles., L’absence de signes précoces de tomodensitométrie associée à une présentation pure d’AVC moteur/AVC sensorimoteur correspondait à un infarctus lacunaire chez 26% des patients placebo et 33% des patients recombinants activateurs du plasminogène de type tissulaire.11 L’étude a conclu que dans le cadre aigu du traitement par thrombolyse, les infarctus lacunaires n’étaient pas reconnaissables sur les bases cliniques et précoces de la tomodensitométrie, seuls ou en association.11

l’imagerie pondérée par Diffusion est la méthode d’imagerie la plus sensible et la plus spécifique pour la détection des lésions ischémiques sous-corticales pendant la phase aiguë de l’AVC.,12 l’imagerie pondérée par Diffusion, associée à la carte des coefficients de diffusion apparente, permet de différencier les lésions aiguës des lésions non aiguës. Cependant, l’imagerie pondérée par diffusion était la méthode d’imagerie aiguë courante dans très peu de centres dans le monde pendant la période de recrutement des IMAGES.

Les futurs essais cliniques devraient encourager l’utilisation de l’imagerie pondérée par la diffusion à l’inclusion pour clarifier les modalités diagnostiques spécifiques pouvant bénéficier au traitement par Mg., Jusqu’à ce qu’un diagnostic universel précis soit possible, une méthode simple, fiable et clinique de sélection des LACS est justifiée en raison de la disponibilité des données, de l’évaluation clinique avant randomisation et de la faible précision de l’évaluation précoce de la tomodensitométrie. Dans ce groupe, un avantage du traitement Mg Sur le résultat reste une possibilité.

En conclusion, cette analyse plus poussée des données des IMAGES suggère que l’interaction positive entre Mg et Lac ne peut pas être attribuée à des problèmes confondants de gravité, de temps de traitement, de ta ou d’autres facteurs de base., Un essai de traitement par Mg dans les LACS aigus est justifié et nécessaire pour confirmer ces résultats.

notes de bas de page