Pronostic des patients atteints d'un lymphome du système nerveux central primaire après une chimiothérapie à haute dose suivie d'une transplantation de cellules souches autologue| Haematologica

résumé

une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation de cellules souches autologue s’est révélée réalisable et très efficace dans le cas d’un lymphome du système nerveux central primaire nouvellement diagnostiqué., Dans cette étude multicentrique rétrospective, nous avons étudié le pronostic et les facteurs de risque de base chez les patients atteints d’un lymphome primaire du système nerveux central qui ont subi cette approche de traitement. Nous avons analysé rétrospectivement 105 patients immunocompétents atteints d’un lymphome primaire du système nerveux central qui ont subi une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation autologue de cellules souches avec ou sans radiothérapie cérébrale entière en tant que consolidation de première intention traités dans 12 centres allemands entre 1997 et 2011., Nous avons estimé les taux de survie et étudié l’impact de l’âge, de l’état de performance, du taux sérique de lactate déshydrogénase et de l’atteinte cérébrale profonde sur la survie globale et sans progression. Les Patients ont en outre été classés en trois groupes pronostiques selon le modèle pronostique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Après un suivi médian de 47 mois, la survie médiane sans progression et la survie globale ont été atteintes après 85 et 121 mois; les taux de survie à 2 et 5 ans étaient respectivement de 82% et 79%., Le modèle pronostique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ne prédisait pas la survie. Seul l’âge a révélé des preuves de pertinence pronostique. Le taux de réponse global était de 95%; parmi les patients atteints d’une maladie évolutive avant une chimiothérapie à haute dose, 7 sur 20 ont obtenu une rémission complète continue après un traitement sans radiothérapie cérébrale entière. La mortalité associée à la Transplantation était de 2,8%. La chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation autologue de cellules souches est une modalité de traitement très efficace et sûre pour certains patients atteints de lymphome du système nerveux central primaire., La supériorité par rapport à la chimiothérapie standard mérite encore une enquête plus approfondie.

Introduction

le lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL) est une maladie très agressive dont l’incidence a augmenté au cours des 30 dernières années.1,2 le méthotrexate à forte dose (MTX) associé à la cytarabine à forte dose (AraC) est actuellement considéré comme un traitement standard.3 il a été suggéré que la consolidation de la radiothérapie du cerveau entier ne présente aucun avantage supplémentaire en ce qui concerne la survie globale (OS) après une dose élevée de MTX seul ou en association avec de l’ifosfamide.,4 néanmoins, les essais en cours comparent la radiothérapie du cerveau entier avec une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation autologue de cellules souches (auto-SCT) comme consolidation (NCT01011920, NCT00863460). Comme pour d’autres maladies hématologiques, la raison d’être de la consolidation dans la PCNSL est l’élimination de la maladie résiduelle minimale. Outre la radiothérapie du cerveau entier, l’application d’une chimiothérapie à haute dose avec carmustine (BCNU) et thiotepa suivie d’auto-SCT s’est révélée réalisable et très efficace chez les patients éligibles nouvellement diagnostiqués, mais également dans la situation de récupération.,e a été développé pour prédire les résultats dans PCNSL: i) le score International Extranodal Lymphoma Study Group (Ielsg), qui distingue trois groupes pronostiques en fonction de la lactate déshydrogénase sérique (LDH), de l’âge, de L’état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), de l’implication des Structures cérébrales profondes (régions périventriculaires, noyaux gris centraux, tronc cérébral et/ou cervelet) et de la concentration trois groupes mais seulement en fonction de L’âge et de L’état de performance de Karnofsky (KPS).,10 au cours des dernières années, plusieurs autres facteurs tels que les marqueurs sérologiques, les caractéristiques tumorales et les paramètres pharmacocinétiques MTX ont été proposés pour identifier potentiellement les groupes à risque11-14, mais la plupart de ces résultats ne sont toujours pas validés par des cohortes plus importantes. En raison de l’amélioration du traitement et des soins de soutien, les facteurs de risque sont susceptibles de changer au fil du temps, et il n’est pas clair si les modèles de risque établis prédisent toujours le pronostic chez certains patients qui ont reçu une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT., Dans cette étude multicentrique rétrospective, nous avons étudié les taux de survie et la pertinence pronostique des facteurs de risque de base chez les patients atteints de PCNSL qui ont subi une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT comme traitement de consolidation de première intention.,

conception et méthodes

critères de sélection des patients et collecte de données

les critères D’admissibilité pour l’inclusion dans cette analyse multicentrique rétrospective étaient les suivants: i) une nouvelle PCNSL histologiquement ou cytologiquement prouvée; ii) l’exclusion de la manifestation du lymphome systémique par tomographie informatisée, balayage corporel et examen de la moelle osseuse; iii) aucune preuve d’immunodéficience; iv) une chimiothérapie à haute dose terminée suivie d’une demande d’auto-SCT pour un traitement de première intention. Dans les présentes analyses, nous avons mis en commun les données individuelles des patients provenant de différentes sources., Les données de 34 patients provenaient d’un pilote et d’un essai de phase II 6,7 menés entre 1998 et 2003. Les données d’autres patients éligibles de L’Hôpital Universitaire de Fribourg, qui ont été traités avant ou après ces essais, ont été extraites du système de documentation électronique des patients., Les données sur les patients de 11 centres allemands coopérants ont été collectées à l’aide d’un formulaire de rapport de cas pré-spécifié qui enregistrait des données anonymisées sur les caractéristiques du patient et de la tumeur au départ, le traitement, la toxicité, les données spécifiques à la transplantation, la réponse objective, le site et la date de rechute ou de Tous les patients admissibles identifiés des centres coopératifs ont été inclus., Après avoir reçu ces feuilles, les données ont été vérifiées à des fins de cohérence et les requêtes revérifiées avec le site de recherche correspondant avant d’entrer les données dans notre base de données centrale. Les 34 patients des essais pilotes et de phase II ont fourni un consentement éclairé écrit pour la réalisation d’études de recherche initiées par l’établissement et spécifiquement pour l’analyse des études de résultats cliniques conformément aux directives de notre commission de révision institutionnelle (Centre médical de L’Université de Fribourg)., Les 71 patients restants ont donné leur consentement éclairé pour la documentation des données cliniques et thérapeutiques et l’utilisation pour la publication scientifique sous forme anonyme. Notre comité d’éthique local a approuvé le protocole d’étude.

évaluation de la PCNSL

L’examen initial avant le traitement et l’évaluation de la réponse pendant le traitement ont été effectués à l’aide de scans d’imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) améliorés au gadolinium évalués par un (neuro -) Radiologue expérimenté. Nous avons utilisé des évaluations de l’état initial et de la réponse telles que documentées dans la routine clinique., L’IRM initiale a été obtenue avant le début du traitement et le statut de rémission a été défini en l’absence d’utilisation de glucocorticoïdes. La rémission complète (CR) a été définie comme la disparition de toutes les améliorations du signal en IRM. La rémission partielle (PR) a été définie comme une réduction de 50% ou plus de la taille de la tumeur par rapport à la valeur initiale. La maladie Progressive (MP) a été définie comme une augmentation de 25% ou plus de la taille de la tumeur ou l’apparition de toute nouvelle lésion. Toutes les autres situations ont été considérées comme une maladie stable (SD).,

analyse statistique

nos principaux résultats d’intérêt ont été OS (temps entre le diagnostic et le décès) et PFS (temps entre le diagnostic et la progression, la rechute ou le décès; selon la première éventualité). Les deux points finaux ont été estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier; le suivi a été estimé à l’aide de la méthode inverse de Kaplan-Meier.15 pour notre analyse multivariable primaire, nous avons pré-spécifié les caractéristiques de base suivantes pour étudier leur impact sur la ssp et le système D’exploitation: KPS, âge (tous deux en tant que variables continues), implication des Structures cérébrales profondes (oui par rapport à non) et taux sérique élevé de LDH (oui par rapport à non)., Nous avons utilisé un modèle de régression des risques proportionnels de Cox pour ces analyses pronostiques (l’hypothèse des risques proportionnels a été étudiée à l’aide du test de Grambsch-Therneau). Les résultats sont présentés sous forme de rapports de danger ajustés et non ajustés avec des intervalles de confiance (IC) et des valeurs P de 95%. Les Patients avec données manquantes de l’une des 4 caractéristiques de base (n=28) ont dû être exclus des analyses multivariables. Pour illustrer la valeur prédictive du score MSKCC, nous avons catégorisé les patients10 et calculé les diagrammes de Kaplan-Meier correspondants., À des fins exploratoires, nous avons également calculé les probabilités de PFS et D’OS pour le rituximab (oui par rapport à non), la radiothérapie du cerveau entier (oui par rapport à non) et le statut de rémission avant une chimiothérapie à forte dose suivie d’une auto-SCT (CR par rapport à PR). Les calculs pour ces analyses exploratoires étaient seulement de nature descriptive et n’ont pas été testés statistiquement. Tous les tests de signification étaient recto-verso et P < 0,05 était considéré comme significatif. Des analyses statistiques ont été effectuées à L’aide de STATA version 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

résultats

caractéristiques des Patients et prise en charge thérapeutique

Les données de 105 patients admissibles ayant reçu un diagnostic de PCNSL entre 1997 et 2011 ont été incluses. Les caractéristiques initiales des Patients au moment du diagnostic sont résumées dans le tableau 1. Des informations sur le traitement d’induction étaient disponibles chez 97 des 105 patients; la plupart d’entre eux ont été traités selon des protocoles basés sur le MTX à forte dose (96%). En ce qui concerne le régime de conditionnement, la majorité ont été traités selon des protocoles contenant de la carmustine et de la thiotépa (96%)., Trente-six pour cent ont reçu une radiothérapie du cerveau entier consolidée dans le cadre d’une thérapie de première intention. Sept patients ont reçu un traitement intrathécal par cytarabine. Aucun des patients n’a reçu de traitement intraventriculaire. Les différents régimes de traitement sont résumés dans le tableau 2.

réponse au traitement

chez 3 des 105 patients, aucune donnée de réponse n’était disponible. Dans l’ensemble, 100 des 102 patients évaluables ont obtenu une réponse objective (80 sur 102 CR et 20 sur 102 PR), 2 ont développé une MP au jour 30 après une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT., Avant de commencer une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT, 43 des 105 patients (41%) ont obtenu une RC, 41 des 105 (39%) une PR, un des 105 (1%) Une SD et 20 des 105 (19%) ont présenté une MP après le traitement d’induction (Tableau 3). Parmi les patients atteints de MP avant une chimiothérapie à forte dose suivie d’une auto-SCT, 5 sur 20 ont obtenu une RC continue (PFS 7-58 mois) après l’auto-SCT sans traitement de consolidation ou de récupération. Parmi les patients atteints de CR après auto-SCT, 65 sur 80 (81%) sont restés sans progression (PFS 2-86 mois).,

mortalité liée au traitement

la mortalité globale liée au traitement associée à une chimiothérapie à forte dose suivie d’une auto-SCT a été observée chez 3 des 105 patients (2,8%); Tous sont décédés précocement, dans les 100 jours suivant l’auto-SCT, en raison de complications infectieuses mortelles pendant la neutropénie.

analyse de la survie et des facteurs de risque

Après un suivi médian de 47 mois, 77 des 105 patients (73%) étaient en vie. La SSP médiane et la SSO ont été atteintes après 85 mois et 121 mois, respectivement (Figures 1 et 2)., Les résultats de l’analyse multivariable concernant les principaux résultats des ssp et des OS sont résumés dans le tableau 4. La faible valeur P de l’âge du facteur suggère une preuve d’un risque plus élevé de progression ou de décès avec l’âge. Tous les autres facteurs de risque n’étaient pas significatifs. Le système de classification pronostique MSKCC n’a pas identifié de différences significatives de survie (Figure 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Discussion

à notre connaissance, il s’agit de la plus grande cohorte de données de déclaration de patients PCNSL ayant subi une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT pour un traitement de première intention. L’efficacité remarquablement élevée de cette approche se traduit par un taux de réponse de 95% et un taux de survie global médian d’environ dix ans.

semblable à L’indice pronostique International pour le lymphome systémique de haut grade,16 caractéristiques spécifiques au patient, à savoir l’âge et l’état de performance, se sont avérées être des facteurs pronostiques robustes dans le PCNSL au cours des dernières décennies.17-19 ils sont également les fondamentaux du score pronostique MSKCC.10 en outre, le score IELSG prend en compte les caractéristiques spécifiques de propagation de la tumeur., Son développement était basé sur 105 patients complètement évaluables de plusieurs centres.9 par rapport à notre cohorte, tous ces patients ont reçu divers traitements différents et ne sont donc pas comparables à la population de patients analysés ici, car notre cohorte représente une population hautement sélectionnée de patients censés bénéficier d’une thérapie agressive comme une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT., Fait intéressant, une étude récente sur des patients âgés atteints de PCNSL (n=174, âge ≥65 ans) n’a identifié que l’âge et l’état de performance comme facteurs de base déterminant les résultats, alors que la LDH sérique, l’atteinte des Structures cérébrales profondes et l’élévation des protéines du liquide céphalo-rachidien n’ont eu aucun impact sur la survie.20 cependant, il faut considérer qu’il y a un certain chevauchement des patients avec la cohorte à partir de laquelle le score pronostique MSKCC a été développé. Ainsi, la conclusion que les caractéristiques spécifiques de la tumeur ne sont pas prédictives pour les patients âgés en général doit être prise avec prudence.,

certaines preuves preliminaires5–7 et notre analyse actuelle suggèrent que la chimiothérapie à forte dose suivie d’auto-SCT chez les patients admissibles au PCNSL entraîne une réponse élevée et des taux de survie à long terme., Certes, on peut objecter que ces patients éligibles constituent un sous-groupe pronostique favorable en raison de leur âge relativement jeune et de leurs bonnes performances cliniques lors du diagnostic, ce qui peut conduire à surestimer l’effet de la chimiothérapie à haute dose suivie de l’auto-SCT. En fait, c’est l’âge (une coupure à 65 ans) qui a principalement influencé le fait que les patients aient été mis sur la bonne voie pour une chimiothérapie à haute dose suivie d’une auto-SCT dans nos études.,6,7 cependant, la plupart des patients dans cette analyse n’étaient pas classés dans le groupe pronostique MSKCC le plus favorable comme on l’aurait prévu, mais plutôt dans le second (n=59). En outre, bien que la décision d’appliquer ou non le traitement soit principalement motivée par des caractéristiques spécifiques au patient (par exemple, l’âge et le rendement), des facteurs tels que le moment du diagnostic et les politiques du Centre doivent également être pris en compte, car ils peuvent potentiellement impliquer un biais d’indication., Par exemple, le seuil de traitement des patients âgés mais autrement adaptés peut avoir été différent entre les centres, ou le seuil peut avoir été abaissé au fil du temps en général. Tous ces problèmes peuvent avoir un impact sur le pronostic de survie.

une publication récente de 31 patients n’a signalé aucune discrimination pronostique par le score MSKCC, ce qui est similaire à nos résultats. Cependant, le score IELSG faisait toujours la distinction entre le groupe de risque 2 et 3 dans ce rapport précédent.,21

le Rituximab est un agent standard pour traiter les lymphomes systémiques à cellules B22,mais dans le PCNSL, bien que déjà largement utilisé, la valeur du rituximab repose principalement sur des preuves provenant d’essais sur les lymphomes systémiques. Il fait actuellement l’objet de deux grandes études randomisées en cours sur la PCNSL (NCT01011920, NTR2427). Dans notre analyse, l’ajout de rituximab ne semble pas avoir d’impact sur la survie globale et sans progression., L’état de réponse (CR ou PR) après avoir terminé le traitement d’induction ne semble pas influencer grandement la survie globale; cependant, en général, toute estimation de la survie basée sur l’état de réponse doit être considérée avec prudence, car la réponse peut être juste un substitut pour les patients pronostiquement favorables.23 pour cette raison, nous n’avons fourni que des estimations et nous n’avons pas effectué de tests statistiques. Notre étude a trois limites., Premièrement, même s’il s’agit de la cohorte la plus importante pour étudier le pronostic et l’impact des facteurs de risque chez les patients atteints de PCNSL ayant subi une chimiothérapie à forte dose suivie d’une auto-SCT, le nombre de patients reste relativement faible, surtout en ce qui concerne le rapport suggéré d’événements par variable testée dans le modèle multivariable., Deuxièmement, la qualité des données de notre cohorte est limitée en raison de sa nature rétrospective et des valeurs manquantes associées, en particulier les données sur la concentration en protéines du liquide céphalo-rachidien qui n’étaient disponibles que chez 24 patients; nous avons donc décidé d’exclure ce facteur des analyses et de ne pas pouvoir attribuer les patients à un groupe pronostique IELSG. Le taux d’atteinte méningée concomitante détectée par l’examen cytologique du liquide céphalo-rachidien est estimé à 16%, le lymphome leptoméningien isolé ne représentant que moins de 5% de tous les PCNSL.,24,25 le taux élevé de valeurs manquantes dans notre cohorte peut s’expliquer par le fait que les onglets rachidiens pour obtenir la concentration en protéines du liquide céphalo-rachidien ou l’atteinte méningée ne sont souvent pas collectés dans la pratique clinique de routine. Les Patients atteints de PCNSL présentent initialement souvent des masses intracérébrales consommatrices d’espace avec un œdème Péri-focal et une pression intracrânienne présumée accrue. En outre, les résultats positifs dans le LCR n’ont pas de conséquences thérapeutiques; par conséquent, dans de nombreux centres, cette procédure invasive n’est effectuée que lorsque l’atteinte méningée est suspectée., Ainsi, dans une proportion substantielle de patients, le score IELSG ne peut pas être appliqué complètement. Certes, ce manque de simplicité est une limitation de ce score.

la troisième limite est que nous ne sommes pas en mesure de communiquer des données sur la population en intention de traiter, le groupe non sélectionné de patients considérés comme visant une chimiothérapie à forte dose suivie d’une auto-SCT au moment du diagnostic., Par conséquent, la question de savoir si cette approche thérapeutique élimine les facteurs de risque établis ne peut pas être résolue avec notre ensemble de données, car nous aurions besoin d’une telle population de patients non sélectionnés pour pouvoir introduire des termes d’interaction appropriés dans une analyse beaucoup plus complexe.

En résumé, des essais prospectifs ou des cohortes sont nécessaires pour mieux comprendre les caractéristiques spécifiques à un lymphome particulier et probablement aussi les caractéristiques des patients qui permettent une stratification du risque indépendamment du traitement appliqué., Le bénéfice de la chimiothérapie à haute dose suivie d’auto-SCT par rapport à la radiothérapie du cerveau entier est actuellement à l’étude dans le cadre d’essais randomisés (nct00863460, NCT01011920). En outre, un essai multicentrique randomisé visant à comparer la chimiothérapie à forte dose suivie d’une approche auto-SCT à un régime de poly-chimiothérapie intensive classique débutera en 2013., En plus de fournir un niveau plus élevé de preuve de l’efficacité de la chimiothérapie à haute dose suivie de l’auto-SCT, ces essais randomisés nous permettront également d’analyser les modificateurs d’effet du traitement en fonction des caractéristiques spécifiques au patient ou à la tumeur.

notes de bas de page

Financement uniquement sources internes
paternité et divulgations des informations sur la paternité, les contributions et les informations financières & d’autres divulgations ont été fournies par les auteurs et sont disponibles avec la version en ligne de cet article à www.haematologica.org.,

Reçu le 14 août 2012.
Accepté le 3 janvier 2013.

le pronostic des patients atteints d’un lymphome du système nerveux central primaire après une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation de cellules souches autologue