Nel 1658 La Salle iniziò il suo noviziato nella Società di Gesù. L’instabilità mentale causò il suo rilascio dai suoi voti nel 1667. Attraversò la Nuova Francia e 2 anni dopo, affermando falsamente di parlare fluentemente irochesi, si unì a una spedizione esplorativa sulpiziana. Dopo aver incontrato alcuni Seneca, dovette ammettere la sua totale ignoranza della loro lingua e se ne andò da solo. Nel 1673 entrò nella confraternita del governatore generale Frontenac, con il cui sostegno ottenne lettere di nobiltà., Alla corte francese, nel frattempo, 2 chierici, Abbés Eusèbe Renaudot e Claude Bernou, per avanzare le proprie carriere sulle coste di La Salle, ottennero una commissione per esplorare il mid-west. Nel 1678 iniziò a stabilire una catena di posti commerciali, e poi nel 1682, con un piccolo gruppo di guide francesi e indiane, discese il Mississippi fino alla sua foce. Il 9 aprile rivendicò l’intera regione per Luigi XIV.

Tornato in Francia cadde con uno schema di Bernou per stabilire una base alla foce del Rio Grande per la conquista del Messico., Per farlo sembrare più fattibile al re falsificò la geografia, situando il Mississippi oltre 600 miglia ad ovest del suo vero corso. Dato il comando della spedizione, mostrò incompetenza e paranoia. Questo, e la sua precedente doppiezza, lo fece atterrare nel febbraio 1685 a Matagorda Bay che sosteneva di essere uno sbocco del Mississippi. La maggior parte dei rifornimenti della spedizione erano stati persi e gli indiani alienati, la fame incombeva. Nell’aprile del 1686 La Salle partì con 20 uomini per cercare aiuto a Fort St-Louis-des-Illinois., Il dissenso nel suo partito e alla base sfociò nella diserzione e nell’omicidio, e infine nell’assassinio di La Salle. La meraviglia è che i suoi uomini non lo avevano ucciso molto tempo prima.

Un eroe romantico per gli storici del 19 ° secolo, La Salle era in realtà una vittima delle proprie incapacità. La sua unica pretesa di fama è la sua discesa del Mississippi, su cui le pretese francesi alla Louisiana dovevano essere basate.