Rebleeding ed Outcome in pazienti con Cavernomi sintomatici del tronco cerebrale

Abstract

Scopo: Abbiamo cercato di valutare i risultati funzionali a lungo termine e identificare i potenziali fattori di rischio per il rebleeding in pazienti con malformazioni cavernose del tronco cerebrale (BCMs) che presentavano emorragie e venivano trattati chirurgicamente o conservativamente e monitorati prospetticamente., Metodi: Da gennaio 1990 a luglio 2015, abbiamo incluso pazienti con primi episodi emorragici secondari a singoli BCMs. Il punteggio Rankin modificato (mRS) è stato utilizzato per la valutazione dello stato neurologico. Sono state utilizzate statistiche di regressione univariate e multivariate per identificare i fattori di rischio per il rebleeding. Risultati: Sono stati inclusi un totale di 99 pazienti con emorragie BCMs (59 donne, età media 37± 13 anni). Come trattamenti iniziali, 37 pazienti (37,4%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico e 62 (62,6%) hanno ricevuto un trattamento conservativo. Il follow-up mediano è stato di 3,33 anni (intervallo interquartile 1,16-7 anni; 408.,3 pazienti/anni). Il tasso di risanguinamento per paziente / anno è stato del 10% nei pazienti trattati in modo conservativo. Il deterioramento è stato significativamente più frequente nei pazienti con risanguinamento (p = 0,0001). Alla fine del follow-up, la mRS era favorevole in 49 pazienti (65,3%) senza rebleeding, mentre solo 8 (33,3%) con rebleeding si sono evoluti a risultati favorevoli (p = 0,006). Dimensione della lesione>18 mm (rapporto pericoli, HR 3,34, IC 95% 1,54-7,26; p = 0,0001) e posizione ventrale o attraversamento del punto medio del tronco cerebrale (HR 2,5, IC 95% 1,14-5,46; p = 0.,022) sono stati associati ad un rischio maggiore di risanguinamento nell’analisi univariata, ma solo una lesione >18 mm è rimasta statisticamente significativa (HR 2,7, IC 95% 1,2-6,21; p = 0,016) nell’analisi multivariata. Conclusione: Una dimensione della lesione > 18 mm era il fattore principale associato alla recidiva dell’emorragia. Il risultato funzionale generale è stato buono. Tuttavia, una morbilità significativa è stata attribuibile al rebleeding.

© 2017 S., Karger AG, Basel

Background

Le malformazioni cavernose del tronco cerebrale (BCMs) rappresentano l ‘ 8-35% delle malformazioni cavernose intracraniche . BCMs raccogliere un particolare interesse perché anche i cambiamenti lievi o non rilevabili nelle lesioni possono provocare sintomi significativi o deficit e hanno un tasso di rottura apparentemente più elevato . La posizione del tronco cerebrale rende difficile l’intervento chirurgico senza una significativa morbilità postoperatoria e attualmente non esiste un consenso sul trattamento migliore ., Le serie che hanno esaminato la storia naturale dei BCMs non trattati hanno riportato ampie variazioni nel tasso di emorragia e nel rebleeding . Tuttavia, c’è un consenso relativamente forte che i pazienti che presentano con i deficit neurologici significativi dovrebbero essere trattati chirurgicamente se la lesione viene ad una superficie chirurgica ed i pazienti con le lesioni profonde sono candidati per il trattamento conservativo. Sfortunatamente, non ci sono fattori ben definiti per prevedere i corsi dei singoli pazienti o identificare i pazienti con maggiori rischi di possibili emorragie ricorrenti del tronco cerebrale devastante., Alcune serie hanno identificato il genere femminile, l’età, le lesioni più grandi, le posizioni non lobari e le emorragie iniziali come fattori di rischio per la ricorrenza dell’emorragia, ma questi studi hanno incluso i pazienti con le lesioni lungo il sistema nervoso centrale, che rende i risultati difficili da estrapolare ai pazienti con BCMs unico . I fattori di rischio per il rebleeding in pazienti con BCMs emorragico e gli esiti funzionali a lungo termine rimangono poco chiari., L’obiettivo principale della nostra serie era quello di valutare i risultati funzionali a lungo termine e identificare i potenziali fattori di rischio per il rebleeding in una coorte selezionata di pazienti che presentavano emorragia e sono stati trattati chirurgicamente o conservativamente e monitorati prospetticamente.

Metodi

Popolazione in studio

Da gennaio 1990 a luglio 2015, abbiamo incluso pazienti con un primo episodio emorragico secondario a un singolo BCM confermato che sono stati trattati presso l’Instituto Nacional de Neurologia y Neurocirugía a Città del Messico, che è un centro neurologico terziario., Come precedentemente pubblicato, tutti i dati dei pazienti sono stati registrati prospetticamente nel nostro database, che cattura un protocollo standardizzato di 186 variabili, inclusi dati demografici, fattori di rischio vascolare, risultati clinici, risultati di laboratorio di routine e risultati di imaging, nonché complicanze post-ospedaliere e risultati funzionali . Il punto di inizio era la diagnosi del primo episodio di emorragia del tronco cerebrale dovuto a BCM., Un primo episodio di emorragia è stato definito come l’insorgenza acuta o subacuta di cefalea o compromissione della coscienza o un nuovo deficit neurologico focale attribuibile alla lesione anatomica del BCM come confermato dall’evidenza radiologica della presenza di un’emorragia all’interno o all’esterno della lesione . I pazienti con lesioni asintomatiche, lesioni con solo un anello emosiderinico o corsi clinici lentamente progressivi non sono stati considerati eventi emorragici.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica nella prima settimana dei sintomi iniziali., Almeno 2 degli autori che sono stati accecati ai trattamenti e agli esiti dei pazienti hanno valutato le dimensioni in millimetri e la posizione del BCM su immagini MRI ponderate T1 e T2. Le immagini T1 sono state utilizzate per la diagnosi, la misura delle dimensioni e la posizione del BCM e per valutare nuovi sintomi. Il gadolinio non è stato usato di routine e, in tutti i casi, è stata stabilita una stretta correlazione tra risultati clinici e radiologici. Per BCMs con posizioni condivise (cioè, il mesencefalo e pons o pons e midollo), è stata assegnata la posizione predominante., Abbiamo anche valutato se il BCM era ventrale o in posizione attraversando il punto medio del tronco cerebrale .

Approvazioni, registrazioni e consenso del paziente

Questo protocollo è stato registrato e approvato dal nostro Comitato etico locale. A causa della natura retrospettiva di questo studio, non abbiamo richiesto il consenso scritto per le analisi delle cartelle cliniche. Al momento delle procedure, è stato ottenuto il consenso scritto per tutte le procedure interventistiche.,

Variabili principali

Trattamento

I trattamenti sono stati decisi in base al consenso con il paziente e il medico curante in termini di trattamento conservativo e chirurgico. La gestione conservativa è stata raccomandata nelle seguenti condizioni: la lesione era inaccessibile o piccola, i sintomi lievi si sono verificati con un rapido recupero e il rischio di un intervento chirurgico ha comportato un serio compromesso della funzione neurologica. La gestione conservativa potrebbe includere quanto segue: ospedalizzazione, vigilanza sul deficit neurologico, unità di terapia intensiva e supporto nutrizionale nei casi di disfagia grave., L’approccio chirurgico è stato raccomandato se sono state soddisfatte le seguenti condizioni: mass effect era presente al momento dell’emorragia, si è verificata una recidiva di emorragia e la lesione era accessibile. Il tempo per l’intervento è stato lasciato alla discrezione del chirurgo, ma è stato preferibilmente eseguito entro le prime 8 settimane se le condizioni del paziente lo consentivano. Quando necessario, sono stati eseguiti ulteriori interventi, come il posizionamento dello shunt ventricolare.

Follow-up

Il follow-up comprendeva valutazioni cliniche semestrali per il primo anno e follow-up annuali in seguito., Se il deterioramento neurologico si è verificato prima della successiva valutazione clinica, il paziente è stato incaricato di cercare assistenza nel nostro pronto soccorso e una nuova risonanza magnetica è stata eseguita.

Ogni visita consisteva in un esame fisico e neurologico approfondito che è stato condotto per stabilire lo stato clinico del paziente. Se sono stati riscontrati nuovi risultati anormali, è stata ottenuta una nuova risonanza magnetica per escludere il dissanguamento o lesioni persistenti/nuove nei gruppi conservativi e chirurgici.,

Se durante il follow-up si è verificato un dissanguamento, il paziente era idoneo a ricevere un primo o un secondo trattamento chirurgico o conservativo a discrezione del medico curante del paziente.

L’emorragia ricorrente è stata definita utilizzando gli stessi criteri descritti prima per il primo episodio di emorragia, ma se il paziente ha avuto un deficit residuo del primo evento, è stato incluso anche il peggioramento di questo deficit .,

Risultato

Un’emorragia ricorrente è stata definita come un improvviso o peggioramento di un deficit neurologico clinico, insieme a evidenza di nuova emorragia o risonanza magnetica (5.13). In tutti i casi di dissanguamento, è stata stabilita una stretta correlazione tra risultati clinici e radiologici. Se durante il follow-up si è verificato un rebleeding, il paziente era idoneo a ricevere un primo o un secondo trattamento chirurgico o conservativo a discrezione del medico curante del paziente ed è stato censurato/escluso per le ulteriori analisi di rebleeding.,

I punti finali primari erano il rebleeding e i risultati funzionali stimati in base al punteggio Rankin modificato (mRS). Le previsioni favorevoli sono state definite come mRS 0-2 e le previsioni sfavorevoli sono state definite come mRS 3-5. Inoltre, questi risultati sono stati valutati di persona o per telefono a seguito di un colloquio prestabilito da 2 ricercatori che sono stati accecati al trattamento. Nei casi trattati chirurgicamente, la mRS è stata valutata dopo e prima degli interventi chirurgici e durante il follow-up.,

Il tasso di emorragia annuale ricorrente prospettico è stato calcolato come il numero di emorragie diviso per la durata in anni del follow-up durante il periodo del rischio di un rebleeding. Questo periodo è iniziato alla data della prima presentazione di emorragia e si è concluso alla data della prima risanguinamento, resezione chirurgica, o all’ultima valutazione di follow-up o morte, a seconda di quale si è verificato per primo. Abbiamo anche calcolato il rischio cumulativo annuale di risanguinamento.

Analisi statistica

Sono state calcolate le frequenze delle variabili categoriali., Per le variabili quantitative, sono state stimate la media o la mediana con la SD, o intervallo interquartile (IQR). Sono state condotte analisi univariate, tramite l’uso di test χ2, test Fisher exact e test Student t a seconda del tipo di dati confrontati. Le analisi multivariate relative ai rischi di rebleeding sono state condotte utilizzando analisi di regressione di Cox, che sono state ulteriormente illustrate utilizzando il metodo Kaplan-Meier., L’analisi della sopravvivenza libera da rebleeding è iniziata alla data della prima presentazione dell’emorragia e si è conclusa alla data del primo rebleeding o alla data della censura, che si è verificata all’ultima valutazione di follow-up, morte o resezione. I cambiamenti nella MR iniziale e finale in base al trattamento sono stati confrontati utilizzando Wilcoxon rank sum test. Tutti i test erano a 2 lati e p < 0.05 era considerato significativo. Abbiamo utilizzato il pacchetto software statistico SPSS versione 20.0. Per il rischio cumulativo annuale di risanguinamento, abbiamo usato il metodo attuariale.,

Risultati

Risultati demografici

Follow-up e risanguinamento

Il follow-up mediano è stato di 3,33 anni (IQR 1,16-7 anni; 408,3 pazienti / anni). Ventiquattro pazienti hanno avuto recidive durante il follow-up, di cui 13 (54%) si sono verificati nei primi 2 anni. Il rischio cumulativo di rebleeding a 1, 2 e 5 anni era 12,2, 13,8 e 19,8%, rispettivamente. Le caratteristiche demografiche, l’anamnesi, le caratteristiche della lesione, le manifestazioni cliniche, il trattamento e la prognosi dei pazienti con e senza risanguinamento sono illustrati nella Tabella 1. Non sono state riscontrate differenze di età e sesso., Le storie mediche erano simili in entrambi i gruppi. La posizione pontina è stata la posizione più frequente nei pazienti con rebleeding, anche se nessuna posizione ha mostrato un rischio significativamente più elevato di episodi emorragici (p = 0,69). La posizione ventrale o l’attraversamento del punto medio del tronco cerebrale del BCM era presente in 14 (58,3%) pazienti con rebleeding (p = 0,04). La dimensione di BCM era maggiore nei pazienti con risanguinamento (mediana 18 mm; IQR 12,75-22,75 mm) rispetto ai pazienti senza risanguinamento (mediana 15 mm; IQR 10-18 mm; p = 0,035)., Nessuna manifestazione clinica era significativamente diversa tra i gruppi; tuttavia, c’era una tendenza verso disturbi dello stato mentale più frequenti nei pazienti con rebleeding (p = 0,064). Venti (83,3%) pazienti con recidive sono stati sottoposti a trattamento conservativo; nel frattempo, 4 (16,7%) pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico. La recidiva di emorragia è stata più frequente nei pazienti trattati in modo conservativo (p = 0,028) con un tasso di ri-sanguinamento del paziente all’anno pari al 10%.,

i Fattori di Rischio per Emorragia Ricorrenza

Risultato Secondo il trattamento finale

Undici (17.,4%) i pazienti del gruppo conservativo sono stati sottoposti a intervento chirurgico a causa di risanguinamento e 3 (8%) pazienti del gruppo chirurgico hanno avuto nuovi deficit neurologici e hanno richiesto nuovi interventi. Alla fine del follow-up; 51 pazienti hanno ricevuto un trattamento conservativo e 48 pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici. Nei pazienti trattati con chirurgia, la posizione BCM era il mesencefalo in 14 (29,2%), il pons in 29 (60,4%) e il midollo in 5 (10,4%). La figura 2 illustra la mRS in base al trattamento.

La mortalità nel gruppo non chirurgico è stata del 9,8% (5 pazienti) rispetto a 1 (2,1%) nel gruppo chirurgico (p = 0,2).

Discussione

I BCM sono generalmente associati a gravi deficit neurologici dovuti a ripetute emorragie. Una volta che i cavernomi sanguinano, il tasso di rebleeding aumenta al 45% per persona all’anno ., Il trattamento ottimale per queste lesioni rimane una questione di dibattito e come identificare i cavernomi che sono ad alto rischio di sviluppare recidive di emorragia o produrre gravi deficit neurologici rimane poco chiaro. La migliore comprensione della storia naturale di BMC amplierà le indicazioni di trattamento conservativo o chirurgico di queste lesioni rare.

Nella nostra serie, il tasso annuale di recidiva di emorragia era più alto nei pazienti sottoposti a trattamento conservativo (10%), che è più alto di quello riportato in una serie di pazienti con lesioni asintomatiche ., Riconosciamo che ci sono pregiudizi intrinseci nel calcolo annuale del tasso di recidiva dell’emorragia, poiché il tasso di risanguinamento dopo un’emorragia è superiore a quello rilevato incidentalmente BCM . In molte relazioni chirurgiche, i tassi annuali di re-emorragia sono stati variabili e generalmente elevati, che vanno dal 15 al 60%. Hauck et al. e Pandey et al. riportato 45 e 31.5% tassi, rispettivamente., In alcune serie, il tasso di sanguinamento può essere stato sopravvalutato perché i tassi sono stati calcolati sulla base di analisi retrospettive dei tassi di sanguinamento sulla base del presupposto che le malformazioni cavernose sono lesioni congenite . In altre serie, i tassi di risanguinamento sono stati calcolati in base al periodo di osservazione, che è definito come il periodo dal primo sanguinamento al momento dell’intervento chirurgico. Pertanto, sono stati inclusi solo i pazienti trattati chirurgicamente. In una recente meta-analisi della storia naturale di malformazioni cavernose cerebrali non trattate, sono stati inclusi 575 casi di BMC ., La posizione del tronco cerebrale è stata associata indipendentemente all’insorgenza di emorragia cerebrale intracranica (30,8% di sanguinamento a 5 anni). Questi risultati sono coerenti con altre serie e confermano che BMC hanno un più alto tasso di sanguinamento rispetto cavernomi in altre località. Il nostro studio include una coorte altamente selezionata di pazienti con lesioni sintomatiche o con emorragia recente, perché una volta che iniziano a sanguinare, è probabile che si verifichi un secondo sanguinamento, e in questi siti, questo potrebbe essere molto dannoso per il paziente., A differenza di altri rapporti, abbiamo calcolato il tasso di sanguinamento diviso per il numero di emorragie per la durata in anni del follow-up durante il periodo in termini di rischio di rebleeding.

Abbiamo identificato i tassi e predittori di emorragia ricorrente e esito funzionale. Le lesioni > 18 mm sono state un fattore di rischio indipendente per il risanguinamento. Questo risultato è coerente con quelli riportati da altri autori. Porter et al. , Kupersmith et al., trovato che le dimensioni delle lesioni di >10 e> 20 mm sono fattori di rischio indipendenti per il risanguinamento . Sebbene queste non siano le stesse dimensioni delle lesioni di quelle considerate nello studio attuale, questi risultati suggeriscono che una maggiore estensione delle lesioni è associata a maggiori rischi di sanguinamento ricorrente. I nostri dati suggeriscono che i pazienti con lesioni < 18 mm sono sottoposti a due volte il tempo di risanguinamento libero di quelli con lesioni più grandi., Questa scoperta facilita l’identificazione di pazienti a più alto rischio di futuro deterioramento neurologico.

Un’altra scoperta importante della nostra serie è che la maggior parte delle recidive si è verificata entro i primi 5 anni, con una chiara tendenza ad essere più frequenti nei primi 2 anni. Hauck et al. riportato la prima ricorrenza in 43 BCM in un tempo massimo di 4 anni, e Li et al. segnalati 129 pazienti con recidiva di cui 110 (85,3%) si sono verificati entro i primi 2 anni., Tuttavia, i nostri dati suggeriscono che non tutti i valori BCM presenteranno emorragie e causeranno deficit neurologici progressivi o rebleeding durante un periodo di follow-up di 5 anni. Poiché, all’ultimo follow-up, il 56,9% dei pazienti trattati in modo conservativo e il 58,4% di quelli trattati chirurgicamente avevano buoni risultati, le differenze tra la MR iniziale e quella finale in entrambi i gruppi di trattamento non erano significativamente diverse. I risultati sono stati migliori nei pazienti senza recidiva e il rebleeding è stato molto dannoso per i pazienti., Il settantasette per cento dei pazienti con rebleeding ha sviluppato gravi deficit neurologici.

Molti studi hanno identificato gli effetti avversi del sesso femminile e un’età<40 anni . Tuttavia, il nostro studio non è riuscito a confermare questi fattori di rischio di risanguinamento. Abbiamo scoperto che le dimensioni della lesione >18 mm e la posizione ventrale e l’attraversamento del punto medio del tronco cerebrale erano i principali fattori di rischio per la recidiva dell’emorragia, che è importante quando si decide il trattamento migliore per un singolo paziente., I nostri dati suggeriscono che i pazienti che presentano emorragie secondarie a BCM > 18 mm e emorragie eloquenti dovrebbero essere considerati per il trattamento chirurgico, anche se c’è ancora la necessità di uno studio prospettico randomizzato.

Molti dati descritti in precedenza da altri autori sono stati confermati nella nostra serie: (1) la frequente localizzazione pontica della lesione (53.,5%); (2) il basso tasso di complicanze e mortalità tra i pazienti trattati chirurgicamente; (3) l’alto tasso di buoni risultati postoperatori; (4) il buon risultato funzionale complessivo per tutti i pazienti senza recidiva di emorragia; e (5) la bassa probabilità di una MR favorevole dopo il rebleeding.

La mortalità nei nostri pazienti (6,1%) era simile all’intervallo precedentemente riportato di 0-17% .,

I principali punti di forza del nostro studio includono il follow-up a lungo termine in tutti i nostri pazienti, che include una delle più grandi serie di pazienti ispanici con il più grande follow-up che è stato condotto finora. L’uso di criteri clinici e radiologici per confermare la presenza di emorragia garantisce che tutti i pazienti sono entrati nello studio contemporaneamente nella storia naturale della malattia, che ci ha aiutato ad analizzare un gruppo più ampio di pazienti a rischio rispetto alle precedenti serie pubblicate che hanno incluso pazienti asintomatici., Inoltre, abbiamo utilizzato valutazioni funzionali non vedenti e standardizzate che garantivano risultati privi di pregiudizi.

Una limitazione del nostro studio è la dimensione del campione. Tuttavia, abbiamo una coorte di 25 anni da un centro di riferimento terziario, che è un campione della nostra popolazione locale. A nostra conoscenza, questa è la più grande coorte di persone ispaniche con BCM ed è probabilmente il più grande studio focalizzato su tassi e predittori di emorragia ricorrente. Anche se abbiamo incluso tutti i pazienti che sono stati ricoverati nel nostro ospedale, i pazienti con primi eventi fatali possono essere stati persi., Altre limitazioni includono l’assenza di randomizzazione del gruppo di trattamento; tuttavia, non abbiamo fatto confronti diretti tra i 2 gruppi di trattamenti per evitare qualsiasi possibile pregiudizio e si consiglia cautela nell’interpretazione delle conclusioni sull’efficacia dei trattamenti. I BCMS sono lesioni rare e il pregiudizio di riferimento è comune nei centri che li trattano., Infine, noi non valutare il genotipo dei nostri pazienti, che è un fattore che si è dimostrato in grado di spiegare le diverse forme di espressione della gravità della malattia

Conclusioni

dimensioni Lesione >18 mm, ventrale, o in posizione attraversando il tronco cerebrale, il punto centrale sono stati i principali fattori associati con l’emorragia di recidiva. Il risultato funzionale generale è stato buono. Tuttavia, una morbilità significativa è stata attribuibile al rebleeding.

Fonti di finanziamento

Nessuna.,

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