Quali sono gli enzimi del citocromo P450 (CYP)?

Gli enzimi del citocromo P450 (CYP) sono una superfamiglia proteica coinvolta nella sintesi e nel metabolismo di farmaci, tossine e componenti cellulari normali.

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La famiglia di CYP degli enzimi è stata identificata in molti organismi, compreso gli animali, le piante, i batteri ed anche in alcuni virus., Il nome “citocromo P450” deriva da diverse caratteristiche; sono legati alla membrana delle cellule (cito) e contengono pigmento eme (cromo e P).

Quando legate al monossido di carbonio, queste proteine producono uno spettro con una lunghezza d’onda di circa 450 nm.

Come funzionano gli enzimi CYP?

Ci sono sette fasi del ciclo catalitico CYP:

• In primo luogo, il substrato si lega all’enzima CYP, inducendo un cambiamento conformazionale e un cambiamento di stato di spin del ferro eme.
• Il secondo stadio è la reazione iniziale di riduzione del gruppo eme (Fe3+)., NAD (P)H trasferisce un elettrone all’eme attraverso la catena di trasferimento di elettroni, formando Fe2+.
• Quindi, l’ossigeno si lega al gruppo Fe2+eme, formando Fe2 + O2, che alla fine diventa Fe3 + O2; una molecola più stabile.
• Il quarto stadio è la seconda reazione di riduzione, che forma Fe3 + O22 -.
• L’O22-reagisce quindi con due protoni, rompendo il legame tra le due molecole di ossigeno e formando (FeO)3+.
• L’atomo di ossigeno legato all’eme viene quindi trasferito al substrato.
• Infine, il prodotto viene rilasciato dall’enzima e viene restituito lo stato enzimatico iniziale.,

Enzimi CYP negli esseri umani

All’interno degli esseri umani, gli enzimi CYP si trovano principalmente all’interno del reticolo endoplasmatico e dei mitocondri delle cellule epatiche. Queste proteine legate alla membrana sono coinvolte nel metabolismo di molti substrati dannosi, come droghe e tossine.

Gli enzimi CYP sono anche importanti nella sintesi di molti substrati benefici, come gli ormoni steroidei (come estrogeni e testosterone), gli acidi grassi e gli steroli (come il colesterolo e gli acidi biliari).

Finora, 57 diversi geni CYP in 18 famiglie di proteine sono stati identificati nel genoma umano., Alcuni di questi enzimi hanno obiettivi altamente specifici, come l’aromatasi, che si rivolge solo agli androgeni per convertirli in estrogeni. Tuttavia, alcuni geni CYP hanno una vasta gamma di funzioni.

Enzimi CYP nel metabolismo dei farmaci

Uno dei ruoli più studiati degli enzimi CYP è il loro coinvolgimento nel metabolismo dei farmaci. Queste proteine controllano la velocità con cui i farmaci vengono scomposti e il periodo di tempo in cui i farmaci sono presenti nel corpo.

Un enzima CYP iperattivo renderà un farmaco inefficace e il paziente non trarrà alcun beneficio dall’assunzione del farmaco., Tuttavia, se questi enzimi non sono abbastanza attivi, il farmaco può rimanere nel corpo per una durata prolungata che porta alla tossicità.

Di tutte le diverse proteine CYP presenti nel corpo umano, sei di esse sono coinvolte nel metabolismo del 90% dei farmaci. Queste proteine sono CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5.I più importanti sono CYP3A4 e CYP2D6.

Variazioni genetiche che influenzano l’attività enzimatica del CYP450

La variabilità genetica all’interno di questi enzimi influenza notevolmente la velocità con cui i farmaci vengono scomposti., Alcuni farmaci possono anche inibire o attivare l’enzima o addirittura causare interazioni dannose da farmaco a farmaco e reazioni avverse.

Ad esempio, circa 1 individuo su 15 può avere una risposta reattiva eccessiva ai beta-bloccanti a causa della variazione genetica.

Fattori non genetici che influenzano l’attività enzimatica del CYP450

Oltre alla variabilità genetica, altri fattori possono influenzare la funzione di questi enzimi. La dieta è un esempio., Il succo di pompelmo contiene una molecola chiamata flavanolo che ha effetti inibitori sull’enzima CYP e può rallentare il metabolismo dei farmaci, portando a effetti farmacologici più forti.

Altri alimenti che attivano gli enzimi CYP includono cibi grigliati al carbone e verdure crocifere (ad esempio broccoli).

Un ulteriore fattore non dietetico che influenza la funzione di questi enzimi è il fumo. Il fumo attiva il CYP1A2, aumentando la velocità con cui i farmaci vengono metabolizzati.,

Enzimi CYP e medicina personalizzata

Sono in corso ricerche approfondite utilizzando enzimi CYP nell’area della medicina personalizzata. Attraverso l’analisi della variazione del gene CYP450, può essere prescritta una dose efficace del farmaco, aumentando la probabilità di successo del trattamento.

Un esempio di un gene che è stato studiato come possibile bersaglio per la medicina personalizzata è il gene CYP2C9, che è coinvolto nel metabolismo del warfarin.

Il prodotto proteico di questo gene controlla la quantità di warfarin richiesta da ciascun paziente., Di conseguenza, è stato suggerito che identificando la variante specifica del gene che un paziente possiede, le decisioni informate potrebbero essere prese riguardo al dosaggio. Ciò può prevenire la possibilità di sanguinamento interno, un effetto collaterale comune e potenzialmente pericoloso del warfarin.

Ulteriori letture

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Citations