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Si stima che 1.399.790 nuove diagnosi di cancro siano state fatte negli Stati Uniti nel 2006. La maggior parte di questi tumori ha richiesto un trattamento con radiazioni e/o chemioterapia, interventi che aiutano il 65% delle persone con cancro a sopravvivere almeno 5 anni dopo la loro diagnosi iniziale.,1 Lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali mirati, come gli inibitori della tirosina chinasi (TKIS)—sia che questi siano usati come monoterapia o in combinazione con la chemioterapia—ha contribuito a migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza più lunga per i pazienti oncologici.1,2 La sopravvivenza prolungata ha a sua volta sottolineato l’importanza di gestire problemi emotivi, sociali e medici come componenti integrali della continua cura del cancro.1

L’uso di trattamenti oncologici a lungo termine ha causato un’inaspettata costellazione di effetti collaterali, in particolare le tossicità cutanee.,1 Questi stanno diventando sempre più diffusi con l’aumento dell’uso di terapie mirate oltre agli agenti chemioterapici tradizionali.3 Delle tossicità cutanee sperimentate dai pazienti, le sindromi mano-piede (HFS)—note anche come eritrodisestesia palmo-plantare, eritema palmo-plantare, eritema acrale e reazione di Burgdorf—stanno diventando tra le più comuni.,

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Certamente non è un fenomeno nuovo, HFS è stato segnalato nel 6% al 42% dei pazienti trattati con la tradizionale sistemica di agenti chemioterapici come il 5-fluorouracile (5-FU, Adrucil) e i suoi analoghi, doxorubicina (Adriamicina, Doxil, Rubex), citarabina (Cytosar-U, Depo-Cyt), ciclofosfamide (Cytoxan, Neosar), vinorelbina (Navelbine) e docetaxel (Taxotere), così come in quelli trattati con terapie mirate come sorafenib (Nexavar) e sunitinib (Sutent).,4-10 L ‘ incidenza di HFS osservata negli studi clinici con agenti come capecitabina (Xeloda) è di circa il 50%, con il 17% dei pazienti che ha riportato una forma grave (grado 3).6

Aggiungendo a questa ondata di incidenza di HFS è stato lo sviluppo di nuove terapie mirate per via orale con efficacia contro carcinoma a cellule renali avanzato, carcinoma epatocellulare, tumore stromale gastrointestinale e altri tipi di tumore.,2,10 Queste terapie includono il TKIs sorafenib e sunitinib, che sono notevoli per causare reazioni cutanee mano-piede (HFSR) nel 20% al 40% dei pazienti trattati (Figura 1 e Figura 2). L’HFSR è una variante distinta dell’HFS più ampiamente conosciuta, che si verifica con agenti chemioterapici più tradizionali come la capecitabina.1-4, 10

Sebbene HFS e HFSR non implichino tossicità potenzialmente letali, le sindromi hanno un impatto significativo sui programmi di trattamento e sulla qualità della vita nei pazienti trattati.,3,5,6 La gestione di HFS e HFSR è orientata al trattamento efficace dei sintomi e alla prevenzione che diventino progressivi e debilitanti.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

La sindrome mano-piede è una tossicità cutanea potenzialmente dose-limitante. È caratterizzato da parestesia in una distribuzione di calzino e guanto, con vari gradi di dolore, formicolio, secchezza, eritema, desquamazione, gonfiore e vescicolazione delle mani e dei piedi.2,8,9 Nella maggior parte dei casi, i sintomi compaiono dopo un’esposizione prolungata al farmaco.,

Prima della comparsa dei sintomi visibili, i pazienti di solito manifestano distesia o parestesia nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi, incluso intorpidimento o formicolio, che progredisce per diversi giorni fino a un dolore bruciante.2,3,6,8-10 Eritema e gonfiore si sviluppano progressivamente e simmetricamente anche su queste aree, in particolare sui cuscinetti delle falangi distali. Presentare sintomi come questi può interferire con le normali attività della vita quotidiana. Le vesciche sono più comuni nelle aree di grande pressione e rimangono limitate ai palmi delle mani e, meno frequentemente, alle suole., HFSR a causa di TKIS di solito si manifesta come una reazione cutanea da lieve a moderata sulle mani con un modello variante, compresa una forma in cui bande di eritema si alternano a pelle normale.2,10

Le forme bollose di HFS sono più gravi e tendono ad essere associate ad agenti chemioterapici specifici come il cisplatino (Platinol-AQ), il metotrexato (Trexall) e il TKI.,2,3,5 Alcuni studi hanno riportato che l’HFSR secondario a TKIS è più probabile che si manifesti come patch localizzate non solo su aspetti portanti pressione dei palmi e delle piante dei piedi, ma anche su aree che sfregano contro superfici vicine, come le suole laterali e gli spazi web. HFSR da TKIs può comparire entro le prime 2-4 settimane di terapia, 2,10 e questo evento costituisce una variazione di HFS distinta da quella osservata negli agenti citotossici tradizionali.

FISIOPATOLOGIA

La sindrome mano-piede è stata originariamente descritta nel 1974 in un paziente che riceveva mitotano (Lysodren).,3,4 La sindrome è stata definita di nuovo in un caso 1982 di un paziente che riceve un regime chemioterapico contenente citarabina e anche in 1984 da Lokich e Moore in uno studio di fase I di infusione prolungata di fluorouracile. Lokich e Moore hanno descritto lo sviluppo di una sindrome denominata eritrodisestesia palmo-plantare nel 40% o più dei pazienti. La patogenesi dell’HFS è poco conosciuta, ma lo sviluppo della sindrome sembra essere farmaco-dipendente e dose-dipendente, con concentrazioni plasmatiche di picco del farmaco, dose cumulativa totale e programma di somministrazione che influenzano l’insorgenza e la gravità.,3-5 sintomi di HFS possono evolvere già 24 ore dopo l’inizio del trattamento e fino a 10 mesi dopo il proseguimento della terapia.2,3 HFS si verifica quando piccole quantità di farmaco chemioterapico fuoriescono dai capillari nelle mani e nei piedi.11 Una volta che si verifica questa perdita, il farmaco danneggia i tessuti circostanti.

Precedenti studi su questa sindrome suggeriscono che istologicamente, l’eritema acuto di HFS è aspecifico e coerente con una tossicità generalizzata. Sono descritti modelli di lesione citotossica epidermica con infiltrati dermici lievi predominanti nei linfociti.,2,3 Tre caratteristiche istopatologiche predominano e sono tipicamente associate all’HFS tradizionale associata alla chemioterapia e all’HFSR associata al TKI: cheratinociti discheratotici a vari stadi di necrosi, degenerazione vacuolare dello strato basale e un lieve infiltrato predominante dei linfociti perivascolari o lichenoidi.,2,9 Si ritiene che queste caratteristiche istopatologiche dell’HFS si verifichino attraverso due meccanismi d’azione; uno è l’effetto tossico diretto dovuto all’esposizione al farmaco e l’altro, una nuova teoria unica per il TKIS, suggerisce che l’inibizione sia del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) che del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) in2

Tossicità diretta La teoria più comunemente accettata della patogenesi dell’HFS comporta la tossicità diretta di agenti chemioterapici contro l’epitelio acrale.,2,3,6 Il modello istopatologico più comune osservato-una dermatite da interfaccia linfocitica povera di cellule con degenerazione vacuolare basilare, discheratosi e alterazioni infiammatorie come vasi sanguigni dilatati, edema e infiltrazione WBC—è fortemente descrittivo dei meccanismi tossici diretti di lesione. La somministrazione locale di alte concentrazioni di farmaci attraverso le ghiandole eccrine (sudore) è stata implicata nell’eziologia dell’HFS indotta da agenti chemioterapici come doxorubicina e TKIS come sorafenib.,6 In particolare, le palme e le piante dei piedi hanno la più alta concentrazione di ghiandole eccrine nel corpo, sostenendo così la possibilità che l’accumulo di droga nel sudore si traduca in concentrazioni particolarmente elevate nella pelle acrale. Uno studio che ha testato cinque aree di superficie della pelle di un singolo paziente prima e dopo la somministrazione di doxorubicina ha dimostrato alti livelli di accumulo del farmaco solo nei palmi e nelle suole e in profondità nel condotto del sudore solo sui palmi, sostenendo la teoria che il farmaco si accumula in modo diverso nelle aree acrali rispetto al resto del corpo.,2,3,6

Inibizione PDGFR e VEGFR L’associazione di TKIS con lo sviluppo di HFSR fornisce pochissime prove a sostegno di un effetto diretto di tossicità del farmaco sulle proprietà di secrezione eccrina delle superfici acrali.2 Si ritiene che l’impedimento dei meccanismi di riparazione vascolare imposti da questi agenti svolga un ruolo significativo nello sviluppo dell’HFSR. Deficit di questo calibro sarebbero più clinicamente evidenti in aree esposte ad alta pressione e traumi ripetuti, come i palmi delle mani e le piante dei piedi, dove le navi hanno maggiori probabilità di essere danneggiate e dipendono da meccanismi di riparazione vascolare intatti.,2,3,6,10

VALUTAZIONE E DIAGNOSI CLINICHE

La diagnosi di HFS e HFSR si basa sulla presentazione clinica al basale e dopo l’inizio della terapia. I pazienti in trattamento con agenti citotossici o TKI che possono indurre sintomi cutanei devono essere valutati per tali tossicità ogni volta che vengono esaminati da un medico. La valutazione deve includere misure che identifichino e stratifichino i pazienti a maggior rischio di sviluppare HFS e / o HFSR (Tabella 1).,5 I segni ed i sintomi clinici sono distintivi e la diagnosi è basata sui sintomi presentanti e sulla storia del trattamento.3 L’identificazione precoce, la risoluzione dei sintomi e l’adozione di misure per prevenire il peggioramento dei sintomi sono indispensabili per migliorare i risultati clinici.

Il sistema di classificazione per HFS e HFSR riflette che l’aumento della durata dell’esposizione all’agente chemioterapico o TKI aumenta la gravità della sindrome.,4,8-10 La valutazione dei sintomi deve essere classificata in base a una stadiazione appropriata, come quelle presentate nei criteri elencati dai Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute, versione 4.0. Approcci basati sull’evidenza per la prevenzione e il trattamento di HFS e HFSR supportano la classificazione di questi sintomi per aiutare a fornire l’intervento più efficace e appropriato.

PREVENZIONE E TRATTAMENTO

Gli attuali trattamenti per i sintomi mano-piede sono principalmente aneddotici., Nessuna terapia standard ha dimostrato un’efficacia del 100%, ma la gestione dei sintomi e le linee guida basate sull’evidenza si sono dimostrate utili nel trattamento di pazienti con HFS e HFSR. La gestione si concentra in generale sulla riduzione dei fattori di rischio modificabili che possono peggiorare i sintomi e sulla prevenzione o il trattamento dei sintomi in modo tempestivo ed efficace per ridurre al minimo il disagio fisico e psicosociale associato e per garantire una terapia antineoplastica ininterrotta.1

I medici devono essere istruiti sulle sindromi mano-piede e sulle loro implicazioni., A loro volta, i medici devono educare i pazienti sottoposti a trattamento con agenti citotossici o TKI su come riconoscere i sintomi, insieme all’importanza di informare immediatamente gli operatori sanitari alla prima comparsa dei sintomi.,ivi compresa saune, seduto al sole, o davanti a una finestra soleggiata

  • Evitare le attività che causano inutili forza di attrito o sui piedi, come il jogging, aerobica, e lunghe passeggiate
  • Evitare il contatto con prodotti chimici utilizzati nei detersivi per il bucato o prodotti di pulizia della casa

  • Evitare l’uso di guanti di gomma per pulire con acqua calda, gomma trattiene il calore sulla pelle
  • Evitare l’uso di strumenti o articoli per la casa che richiedono premendo la mano contro una superficie dura, come attrezzi da giardino, coltelli e cacciaviti.,enzione
  • Controllo per calli: prima e durante il trattamento profilattico di rimozione di hyperkeratotic aree con una manicure o pedicure
  • Comfort con cuscini: protezione di aree di gara, punti di pressione, e la pressione-aree sensibili, delle mani e dei piedi con l’uso di ben imbottita, ben attrezzata, scarpe morbide; schiuma di tipo suole, e ammortizzatori per alleviare i dolorosi punti di pressione
  • Coperchio con creme: l’uso di un emolliente o agente cheratolitico su aree callose delle palme e suole per idratare e di aiuto nel naturale processo di esfoliazione.,10

TRATTAMENTO

Se l’HFS si verifica nonostante gli sforzi per prevenirlo, l’attenzione dovrebbe passare alla gestione dei sintomi esistenti, alla riduzione delle complicanze e alla prevenzione del peggioramento dei sintomi. Gli interventi dovrebbero concentrarsi sui cambiamenti dello stile di vita che evitano l’aggravamento delle mani e dei piedi.1-3, 5, 7, 10 Terapie includono la modifica della dose, piridossina, raffreddamento regionale, celecoxib (Celebrex), urea topica e corticosteroidi orali.,

Riduzione della dose Di tutte le terapie raccomandate per il trattamento dell’HFS, la terapia più definitiva è la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento.2,3,7 Studi dimostrano che entro 2-4 settimane dalla cessazione del farmaco, i sintomi dell’HFS si risolvono. Le raccomandazioni del produttore per TKI come sorafenib e sunitinib sono di interrompere la terapia per qualsiasi HFSR di grado 3 o per qualsiasi HFSR di grado 2 persistente.2 La terapia può riprendere dopo che l’HFSR raggiunge il grado 0 o 1 ma a un dosaggio ridotto (sorafenib, 400 mg due volte al giorno ridotto a una volta al giorno; sunitinib, la dose diminuisce in decrementi di 12,5 mg).,

Piridossina Pochissimi dati supportano l’uso e l’efficacia della vitamina B6 nella gestione dell’HFSR indotta da TKIS. Tuttavia, molti casi hanno dimostrato gli effetti benefici della piridossina in dosaggi da 50 a 300 mg al giorno per la gestione dell’HFS indotta da agenti chemioterapici tradizionali.2,3,7 Studi controllati hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di piridossina ha ritardato l’insorgenza e ridotto la gravità delle tossicità cutanee associate a determinati agenti chemioterapici (ad es. doxorubicina liposomiale pegilata).,3 Un piccolo studio (56 pazienti) riportato al Simposio sui tumori gastrointestinali ASCO 2010 ha rilevato che tra i pazienti trattati con capecitabina, quelli che assumevano 400 mg di piridossina al giorno avevano meno eritrodisestesia palmo-plantare rispetto ai pazienti che assumevano 200 mg di piridossina al giorno, suggerendo che la dose più elevata di piridossina era la terapia preventiva più efficace.12 Gli studi clinici in corso sperano di ottenere informazioni sul pieno beneficio della piridossina nell’ambito clinico per quanto riguarda la gestione dell’HFS e il suo ruolo nell’HFSR indotto da TKIS.,

Inibitori della ciclo-ossigenasi-2 Studi retrospettivi hanno dimostrato che la ciclo-ossigenasi-2 (COX-2) può aiutare a mediare il processo infiammatorio che si verifica con HFS causato da agenti chemioterapici. Questi studi hanno dimostrato una ridotta incidenza di HFS nei pazienti trattati con capecitabina.2,3 Vi sono prove limitate a sostegno del beneficio degli agenti COX-2 nella gestione delle HFSR causate da TKI.

Le modalità di terapie vasocostrittive come il raffreddamento localizzato delle aree acrali per indurre la vasocostrizione possono ridurre la quantità di farmaco consegnato a queste aree.,2,3,7

Emollienti topici L’uso di emollienti topici, in particolare quelli contenenti lanolina, ha dimostrato di essere efficace nel calmare le aree interessate della pelle in HFS o HFSR. Il più grande vantaggio degli emollienti topici risiede nella loro capacità di migliorare la ritenzione di umidità e mantenere l’idratazione, riducendo così ulteriormente la desquamazione e diminuendo i rischi di infezione.10

CONCLUSIONE

Le sindromi mano-piede possono compromettere il coping fisico e psicosociale nei pazienti sottoposti a trattamento per il cancro., Poiché questi disturbi possono essere abbastanza debilitanti e compromettere notevolmente la qualità della vita, la gestione deve essere aggressiva e tempestiva. Un intervento precoce è essenziale per prevenire alti gradi di tossicità cutanea e la conseguente interruzione del trattamento. Anche la cura e la gestione dell’HFS devono essere multidisciplinari nel suo approccio e il ruolo delle varie modalità di trattamento di supporto continua ad essere studiato nell’arena clinica e negli studi clinici. Soprattutto, educare i pazienti su HFS e HFSR è imperativo in modo che i sintomi possano essere riconosciuti precocemente e le tossicità limitate., Come TKIS continuano ad essere utilizzati insieme con la chemioterapia tradizionale e come nuovi trattamenti continuano ad essere sviluppati, guadagnando una migliore comprensione della patogenesi delle sindromi mano-piede è essenziale. Una gestione efficace di queste sindromi è indispensabile per migliorare i risultati clinici e preservare la qualità della vita nei nostri pazienti. J

Jia Conway è un infermiere oncologico presso Cancer Care Associates di York a York, in Pennsylvania, e membro del comitato editoriale Oncology Nurse Advisor.

Dal numero del 01 luglio 2010 di Oncology Nurse Advisor