Che cosa è PML e che cosa lo causa?
Al Mellen Center, possiamo vedere la PML nei pazienti con sclerosi multipla (SM) che sono positivi al virus JC (JCV) e su terapie modificanti la malattia note per aumentare il rischio di PML, in particolare natalizumab. La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un’infezione cerebrale rara ma grave causata dal virus JC (JCV)., Si stima che almeno il 50% della popolazione generale sia stata esposta al JCV, ma l’infezione è generalmente asintomatica negli individui immunocompetenti.1, 2 Tuttavia, nei pazienti immunocompromessi, compresi quelli che assumono determinate terapie di modificazione della malattia della sclerosi multipla (DMT), il JCV può mutare e infettare il cervello, in particolare le cellule oligodendrogliali, e provocare PML. Altre possibili manifestazioni del sistema nervoso centrale di JCV includono neuronopatia cerebellare delle cellule granulari, encefalopatia e meningite.3, 4
Quando dovrebbe un medico che si prende cura di un paziente con SM sospettare la PML?,
La PML deve essere sospettata in pazienti con SM con nuove lesioni caratteristiche alla RM o sintomi neurologici progressivi subacuti (che si evolvono per settimane o mesi) nell’uso di farmaci immunosoppressori noti per aumentare il rischio di PML. La PML deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano lesioni atipiche della SM o nuove lesioni tipiche della SM durante il trattamento con natalizumab., I sintomi clinici della PML possono variare significativamente tra i pazienti e possono includere debolezza, parestesie, cambiamenti cognitivi o comportamentali, disfunzione dell’andatura, difficoltà di linguaggio/linguaggio, difetti del campo visivo o convulsioni. Tuttavia, la PML può essere asintomatica per molti mesi prima della presentazione clinica con nuove lesioni in RM, quindi i pazienti devono essere monitorati attentamente tramite RM e sottoposti a puntura lombare per PCR JCV se vi è il sospetto di PML.,
Anticorpo anti-JCV positivo
Se si sospetta PML, i medici devono tenere DMT in attesa di ulteriori valutazioni, a seconda del livello di sospetto. Un medico può ripetere una risonanza magnetica cerebrale in 1 mese se si sviluppa una nuova lesione sottocorticale, ma un’ulteriore valutazione immediata con puntura lombare per la PCR JCV è ragionevole a seconda dello stato anticorpale JCV del paziente e della storia clinica. Sebbene il test degli anticorpi del siero JCV possa aiutare a valutare il rischio di PML, non indica la presenza o l’assenza di PML.
Come viene diagnosticata la PML?,
La diagnosi di PML dipende dall’integrazione delle prove di imaging, cliniche e di laboratorio, in quanto non esiste un singolo test che stabilisca una diagnosi di PML (Tabella 1).2
La risonanza magnetica cerebrale mostra più comunemente una o più lesioni iperintense T2 / FLAIR e ipointense T1 che coinvolgono la sostanza bianca subcorticale e juxtacortica (Figura 1). Fino alla metà dei pazienti con SM disease modifying therapy-associated PML mostra un debole miglioramento del cerchio con la somministrazione di gadolinio, quindi questo non è raro al momento della diagnosi di PML.2, 6 lesioni PML possono essere multifocali o unifocali., La natura dinamica dei risultati della risonanza magnetica può contribuire alla diagnosi, poiché la PML diventa improbabile se le manifestazioni della risonanza magnetica sono stabili da settimane a pochi mesi con l’imaging seriale. Sia la PML che una risposta infiammatoria al virus si tradurranno in cambiamenti dinamici sulle immagini MR, mentre i risultati statici non sono coerenti con questa malattia.
Figura 1-Risultati MRI tipici di PML
L’esame CSF è parte integrante della valutazione per PML, ma i metodi di test CSF JCV PCR hanno sensibilità variabile., Il Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR è un test di invio alla Mayo Clinic, che riporta un limite inferiore di rilevamento di copie 10/microlitro di CSF.7 Un altro multiplex ultra-sensibile JCV PCR è disponibile tramite il National Institutes of Health.8 Se la PML è altamente sospettata e la Mayo Clinic CSF JCV PCR è negativa, si dovrebbe ripetere la puntura lombare per PCR ultra-sensibile al NIH, che richiede campioni congelati. Il laboratorio della Cleveland Clinic in genere non congela il CSF al ricevimento, quindi sono necessarie istruzioni specifiche (vedi Appendice).,
Sebbene la diagnosi possa generalmente essere stabilita tramite anamnesi clinica, risonanza magnetica e analisi del CSF, la biopsia cerebrale viene talvolta ottenuta quando la diagnosi di PML non è stata confermata. Prima della biopsia vale la pena ripetere il campionamento del CSF almeno una volta a meno che il tasso di progressione non suggerisca la necessità di campionare immediatamente il tessuto nel tentativo di trovare una diagnosi alternativa. L’esame istopatologico del tessuto cerebrale che conferma la PML dimostrerà la demielinizzazione caratteristica, astrociti bizzarri e inclusioni nucleari oligodendrogliali osservate con PML., Questi risultati devono essere confermati con istopatologia specifica o analisi molecolare. La PCR tissutale per JCV viene eseguita anche in campioni bioptici per supportare l’associazione della lesione cerebrale con il virus JC.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
il processo di valutazione di un paziente con sospetta PML, altre eziologie da considerare includono la Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), CNS, vasculite, VZV leukoencephalitis, neoplasia (metastasi, glioma, e linfoma), encefalite da herpes simplex (soprattutto nell’impostazione di sequestro e lesioni del lobo temporale), encefalite autoimmune, e la sclerosi multipla recidiva.2
Qual è il trattamento appropriato per la PML associata a natalizumab?
Natalizumab deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere ricoverato in ospedale per plasmaferesi urgente., La plasmaferesi accelera la clearance di natalizumab, accelerando il ripristino della trasmigrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica.9 Si raccomanda un ciclo di cinque scambi di 1,5 volumi, eseguiti a giorni alterni, per garantire che i livelli di natalizumab siano ridotti in misura sufficiente da consentire la migrazione dei linfociti nel SNC. La moderna gestione dell’aferesi utilizza in genere scambi di volume più bassi (cioè 1 volume), che possono quindi richiedere più scambi. Queste differenze di protocollo dovrebbero essere discusse con la medicina di laboratorio., Altre manifestazioni del SNC dell’infezione da JCV (neuronopatia cerebellare delle cellule granulari, meningite ed encefalite) devono essere trattate allo stesso modo.3, 4 Tuttavia, l’impatto della plasmaferesi sui risultati a lungo termine è in qualche modo poco chiaro.10-12
Qual è il trattamento appropriato per la PML in caso di altre DMT della SM?
Sono stati riportati rari casi di PML con l’uso di altri DMT per la SM, sia indipendentemente dall’uso di natalizumab sia in seguito ad esso., Nel contesto della PML associata a anticorpi monoclonali (incluso rituximab o ocelizumab), si deve considerare la plasmaferesi se la PML viene diagnosticata entro 2 mesi dalla somministrazione del farmaco, ma le prove a sostegno della clearance accelerata del farmaco non sono così forti come con natalizumab. Per la PML associata ad altri DMT della SM (inclusi fingolimod e dimetilfumarato), si raccomanda l’immediata sospensione dell’agente immunosoppressivo. Se la PML viene diagnosticata nel contesto di teriflunomide, deve essere istituito un protocollo di clearance del farmaco accelerato (ad esempio, somministrazione di carbone attivo)., Non ci sono prove attuali a sostegno dell’uso di IVIg o GM-CSF nel trattamento della PML. Tuttavia, nei casi anti-CD20-associati di PML, si potrebbe considerare la somministrazione di IVIg se un paziente ha bassi livelli di IgG. Questa strategia di gestione si applica anche ad altre manifestazioni del SNC dell’infezione da JCV.
Quali sono le prove a sostegno dell’uso di altri farmaci (mirtazapina, maraviroc e meflochina) nella gestione della PML?
Diversi farmaci hanno dimostrato effetti in vitro contro la replicazione del JCV e l’ingresso di cellule, tra cui mirtazapina e meflochina., Tuttavia, le prove per la loro efficacia clinica sono limitate.13, 14 Maraviroc, un antagonista del recettore della chemochina CCR5, è ipotizzato per ridurre l’IRIDE associata alla PML, ed è discusso più avanti.15 Di questi farmaci, la mirtazapina sembra essere la più promettente, in particolare nella PML associata a natalizumab.16 Dato il suo potenziale beneficio di sopravvivenza e la bassa probabilità di effetti collaterali diversi dalla sonnolenza, si consiglia di iniziare la somministrazione di mirtazapina da 30 a 45 mg al giorno, con un dosaggio massimo di 60 mg al giorno (Tabella 2)., Non raccomandiamo l’uso di routine di meflochina in questo momento a causa di potenziali effetti collaterali psicotropi.,iv id=”291b65a558″>
* la Ricostituzione Immunitaria Sindrome Infiammatoria
che Cosa è IRIS e perché dovremmo essere interessati su di esso?,
Sebbene la ricostituzione immunitaria sia desiderata per la gestione della PML e porti a risultati migliori, la sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) è una quantità potenzialmente pericolosa di infiammazione acuta e talvolta fulminante nel cervello che deve essere trattata.14 L’IRIDE di solito segue il ritiro dell’immunosoppressione e causa un deterioramento clinico associato alla risposta immunitaria del paziente che reagisce all’infezione da JCV recentemente riconosciuta nel SNC. L’IRIDE grave è generalmente caratterizzata da un peggioramento sia clinico che radiografico.,
Approccio Mellen Center: Diagnosi PML& Gestione
La risonanza magnetica cerebrale può dimostrare un aumento del gadolinio nel sito delle lesioni PML a causa della rottura della barriera emato-encefalica dalla risposta infiammatoria. Il crescente grado di attività infiammatoria osservato con IRIS fa presagire prognosi infausta, e quindi giustifica il trattamento.11, 14 In particolare, si ipotizza che la risposta immunitaria all’oligodendroglia infetta da JCV danneggi l’oligodendroglia non infetta., È anche importante considerare l’attività precoce della malattia della SM come una possibilità nei mesi successivi alla PML, ma entro 6 mesi dalla diagnosi le modifiche alla RM sono probabilmente correlate alla PML e / o all’IRIDE.
Qual è il trattamento per l’IRIDE correlata alla PML?
Generalmente, IRIS è gestito con metilprednisolone per via endovenosa per sopprimere la risposta immunitaria e quindi la sua infiammazione cerebrale potenzialmente pericolosa. Data la necessità di ricostituzione immunitaria per il controllo dell’infezione da JCV, l’equilibrio tra risposta immunitaria contro l’infezione da JCV e immunosoppressione a moderata IRIDE può essere difficile.,14 Se un paziente con PML sviluppa sintomi clinici di IRIDE e la risonanza magnetica conferma l’infiammazione (cioè aumento dell’iperintensità T2, di solito con aumento del gadolinio), deve essere somministrato metilprednisolone per via endovenosa (1 g / die per 3 giorni). La rivalutazione clinica e MRI periodica deve essere eseguita per seguire la risposta alla terapia e il metilprednisolone IV può essere ripetuto ogni 4 settimane se necessario per le manifestazioni cliniche dell’IRIDE. Le alterazioni isolate della risonanza magnetica senza peggioramento clinico non giustificano necessariamente un cambiamento nella gestione.,
Maraviroc, un antagonista del recettore della chemochina CCR5, è ipotizzato per ridurre la gravità dell’IRIDE diminuendo il reclutamento di linfociti positivi CCR5 nel sistema nervoso centrale.14, 15 L ‘ efficacia clinica di maraviroc non è stata stabilita, sebbene vi siano casi clinici che suggeriscono un potenziale beneficio.17, 18 Potenziali effetti collaterali includono epatotossicità, infezioni e reazioni di ipersensibilità cutanea, che possono essere gravi. Si consiglia di iniziare maraviroc, 300 mg due volte al giorno, al momento della diagnosi di PML.
Quali sono le complicanze comuni della PML?,
La depressione è comunemente osservata nei pazienti che sviluppano PML e deve essere trattata con antidepressivi e psicoterapia. Dato il potenziale beneficio antivirale della mirtazapina, questo è spesso considerato come un trattamento di prima linea della depressione. Le convulsioni sono occasionalmente osservate, anche se possono essere sottili, in particolare se derivano dai lobi frontali o temporali. Sebbene alcuni medici utilizzino profilatticamente mediazioni antiepilettiche, generalmente sconsigliamo questo approccio e invece iniziamo i farmaci antiepilettici solo dopo che si è verificato un attacco confermato.,
Qual è la prognosi della PML secondaria alle terapie per la SM?
Se i pazienti possono superare l’infezione iniziale da PML e la successiva IRIDE, la prognosi a lungo termine è variabile ma può essere buona. In generale, i deficit neurologici residui sono comuni. Nei pazienti con PML associata a natalizumab, la sopravvivenza è stimata in circa il 75% complessivo.19, 20 Fattori associati a una migliore prognosi includono l’età più giovane alla diagnosi e la disabilità pre-PML inferiore. Il riconoscimento precoce e la diagnosi di PML asintomatica con una gestione appropriata fanno presagire anche una prognosi migliore.,19 Tuttavia, la stabilità clinica richiede tipicamente 3-6 mesi dopo la diagnosi di PML.20
Appendice: le procedure del Laboratorio per NIH JCV il test della PCR
Se un medico vuole inviare un QCS di esempio per ultrasensibile JCV PCR del NIH, alcuni passaggi aggiuntivi devono essere prese:
- La Cleveland Clinic lab devono essere istruiti a congelare almeno un 1ml aliquota di CSF al momento del ricevimento, e che devono essere congelate per il trasporto
- Il medico deve effettuare un ordine per un extra di tubo, e le informazioni nella sezione dei commenti dovrebbe essere popolato da Epic SmartPhrase “.,nihjcv”, che dovrebbe essere disponibile per tutti i medici del Mellen Center. Questa SmartPhase contiene tutte le informazioni necessarie sul test, la gestione del campione e le istruzioni di spedizione.
- Un modulo specifico per il NIH deve essere compilato per quanto riguarda la storia del paziente e il campione da inviare, e deve essere inviato al laboratorio della Cleveland Clinic con il campione. Questa forma è disponibile sul Cleveland Clinic Neurological Institute unità condivisa a “S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms”, insieme alle istruzioni di spedizione dettagliate per il campione.,
Ringraziamenti:
Vorremmo ringraziare il Dr. David Clifford della Washington University di St. Louis per il suo coinvolgimento nello sviluppo di questo approccio Mellen.
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