Discussione

Un CSF-VDRL reattivo è diagnostico della neurosifilide e il CSF-VDRL è generalmente considerato il test “gold standard”. Tuttavia, il metodo di prova CSF-VDRL è tecnicamente complicato. Richiede attrezzature specializzate tra cui un microscopio ottico e l’antigene per il test può essere utilizzato solo per due ore, dopo di che deve essere rifatto., Sebbene uno studio riportato nel 1986 suggerisse che i test CSF-RPR e CSF-TRUST, che sono meno logisticamente complicati da eseguire rispetto al test CSF-VDRL, non dovrebbero essere usati per diagnosticare la neurosifilide (1), due studi più recenti hanno suggerito che il CSF-RPR o CSF-TRUST potrebbero essere alternative adeguate al CSF-VDRL, riportando specificità vicine al 100% per la neurosifilide definita in laboratorio (5, 6)., Abbiamo anche scoperto che il CSF-RPR eseguito utilizzando il metodo raccomandato per il siero o adattato per riflettere il metodo utilizzato per il CSF-VDRL (CSF-RPR-V) era altamente specifico per la diagnosi di neurosifilide definita in laboratorio. La specificità è risultata inferiore per tutti e tre i test non retonemici del CSF per la diagnosi di neurosifilide sintomatica. Tuttavia, la specificità del CSF-RPR per la diagnosi della malattia sintomatica era significativamente migliore rispetto al CSF-VDRL.

A prima vista, i nostri dati potrebbero essere interpretati come supporto all’uso del CSF-RPR in sostituzione del CSF-VDRL., Tuttavia, molti dei nostri risultati aggiuntivi dovrebbero temperare questa conclusione. Il fatto che il CSF-RPR sia significativamente più specifico del CSF-VDRL significa che è più probabile che sia negativo del CSF-VDRL in un paziente senza neurosifilide. Questa scoperta colpisce dal punto di vista statistico, ma è clinicamente rilevante? I risultati falsi positivi di CSF-VDRL sono rari e di solito riflettono la contaminazione del sangue di CSF (10); non rappresentano un problema clinico importante. D’altra parte, uno svantaggio principale del CSF-VDRL è la sua mancanza di sensibilità diagnostica., Nel nostro studio, il CSF-VDRL aveva una sensibilità del 71,8% per la diagnosi di neurosifilide definita in laboratorio e una sensibilità dell ‘ 80,2% per la diagnosi di neurosifilide sintomatica. Abbiamo scoperto che, rispetto al CSF-VDRL, il CSF-RPR era falsamente negativo nel 35,6% dei casi e il CSF-RPR-V era falsamente negativo nel 17,8% dei casi. Questo alto tasso di falsi negativi si riflette nella loro minore sensibilità diagnostica per neurosifilide diagnosticata in laboratorio e sintomatica., Mentre le sensibilità dei test CSF-VDRL e RPR sul CSF non differivano in modo significativo, da un punto di vista clinico, le differenze che abbiamo osservato sono impressionanti. Se dovessimo sostenere la sostituzione del CSF-VDRL con il CSF-RPR o CSF-RPR-V, suggeriremmo di iniziare con un test (il CSF-VDRL) che soffre di falsi negativi e sostituirlo con un test che, rispetto al CSF-VDRL, è inoltre falsamente negativo circa un quinto-un terzo del tempo.

Nel nostro studio, c’erano il doppio dei falsi negativi con il CSF-RPR rispetto al CSF-RPR-V., Il CSF-RPR era più probabile che fosse falsamente negativo quando c’era meno infiammazione meningea come riflesso da concentrazioni più basse di WBC del CSF. I test non ripetitivi dipendono dalla formazione di complessi tra l’antigene del colesterolo cardiolipina-lecitina e IgG e IgM; la formazione dipende da un rapporto ottimale dei componenti. Le concentrazioni di IgG e IgM nel liquido cerebrospinale sono circa 1000 volte inferiori rispetto al siero (2). È quindi probabile che questo rapporto sia stato non ottimale per il CSF-RPR, spiegando il più alto tasso di falsi negativi e la dipendenza di un risultato positivo da una maggiore infiammazione del CSF., Tuttavia, anche quando l’antigene è stato diluito e un volume più piccolo utilizzato per il test CSF-RPR-V, come avviene per il CSF-VDRL, c’erano ancora falsi negativi, ed entrambi i titoli CSF-RPR e CSF-RPR-V erano significativamente inferiori ai titoli CSF-VDRL. Questa differenza è notevole perché è l’opposto di ciò che si vede generalmente nel siero, dove il titolo RPR per un dato campione di siero può essere 2-4 volte maggiore del titolo VDRL (4). È quindi probabile che la modifica del CSF-RPR per imitare il CSF-VDRL non sia stata sufficiente per ottimizzare completamente il test.,

Il nostro studio dovrebbe essere interpretato nel contesto di ricerche simili. Non abbiamo trovato casi in cui il CSF-VDRL non fosse reattivo, ma il CSF-RPR o CSF-RPR-V era reattivo. Al contrario, Larsen e colleghi hanno identificato uno (16,7%) su sei pazienti con sifilide secondaria e 12 (27,2%) su 44 pazienti con sifilide trattata (1) e Castro ha identificato tre (12,5%) su 24 pazienti con neurosifilide asintomatica o sintomatica (5) che avevano un CSF-VDRL non reattivo ma un CSF-RPR reattivo. Il nostro tasso di falsi negativi CSF-RPR (16 (35.,6%) su 45) era simile a quella identificata da Larsen e colleghi (2 (20,0%) su 10), ma maggiore di quella identificata da Castro e colleghi (1 (5,8%) su 17). Il nostro studio ha beneficiato di un numero maggiore di pazienti con neurosifilide rispetto a questi studi precedenti. Inoltre, nel nostro studio, tutti e tre i test non ripetitivi del CSF sono stati eseguiti sullo stesso campione lo stesso giorno dallo stesso osservatore, il che potrebbe aver ridotto la variabilità dei risultati dei test.

Il nostro studio ha dei limiti che dovrebbero essere considerati nell’interpretazione dei nostri risultati., A differenza di altri studi, la maggior parte dei nostri campioni di CSF proveniva da pazienti che erano anche infetti da HIV. È possibile, anche se non dimostrato, che i pazienti con infezione da HIV abbiano alterato le risposte anticorpali all’antigene utilizzato nei test VDRL e RPR sul CSF. Tuttavia, non c’è motivo di pensare che l’HIV abbia un impatto differenziato sui risultati dei singoli saggi, che utilizzano lo stesso antigene. Inoltre, la sensibilità e la specificità del CSF-VDRL per la diagnosi di neurosifilide in questo studio è paragonabile a quella descritta in individui non infetti da HIV (1)., La nostra definizione di neurosifilide definita in laboratorio includeva pazienti che avevano e non avevano sintomi neurologici e la nostra definizione di neurosifilide sintomatica includeva individui che avevano e non avevano anomalie del CSF., Tuttavia, ripetere le nostre analisi limitando la definizione di neurosifilide definita da laboratorio a quelli senza perdita della vista o dell’udito e limitare la definizione di neurosifilide sintomatica a coloro che avevano anche un test reattivo CSF-FTA-ABS e CSF WBCS > 20/ul non ha modificato le nostre conclusioni riguardo alla sensibilità dei tre test (dati non mostrati).

Le stime di sensibilità e specificità dei test diagnostici varieranno in base alla definizione del gold standard. I nostri risultati esemplificano questo fatto., Mentre la sensibilità del test RPR su QCS per laboratorio-definita la neurosifilide non differiscono significativamente dal CSF-VDRL quando il gold standard è stato reattivo CSF-FTA-ABS e CSF globuli bianchi > 20/ul, la sensibilità diagnostica della CSF-RPR era significativamente peggiore rispetto a quella del CSF-VDRL quando il gold standard è stato rivisto per includere un reattivo CSF-FTA-ABS e CSF globuli bianchi > 10/ul., Il risultato importante di questo studio, e uno che è indipendente dalle definizioni di neurosifilide, è che il CSF-RPR aveva un alto tasso di falsi negativi, non fornendo alcun miglioramento su questa limitazione nota del CSF-VDRL. L’adattamento della procedura RPR per imitare il CSF-VDRL ha diminuito, ma non ha eliminato, il numero di falsi negativi e non ha evitato tutte le complicazioni logistiche del CSF-VDRL. Il lavoro futuro dovrebbe concentrarsi sullo sviluppo di un test diagnostico di neurosifilide dedicato e accurato del CSF point-of-care., Fino ad allora, i medici dovrebbero essere consapevoli che il test VDRL è più accurato del test RPR per il rilevamento di anticorpi non preponemici nel CSF.