L’approccio al trattamento di una varietà di disturbi cardiovascolari ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi due decenni. L’uso di entrambi gli interventi percutanei in pazienti con infarto miocardico acuto e cardiodefibrillatori impiantabili automatici in pazienti con aritmie ventricolari rappresentano esempi importanti., La comunità cardiologica è attualmente in procinto di un’altra serie di cambiamenti nel trattamento della fibrillazione atriale (AF). In questo articolo, gli autori discutono di recenti studi che hanno sfidato e cambiato il modo in cui viene trattata l’AF. Gli autori affrontano sia i sintomi che i rischi associati alla FA, nonché le opzioni di trattamento volte a ridurre tali rischi. Infine, gli autori esaminano i limiti degli studi attuali e guardano al futuro dell’AF per aiutare a valutare la possibilità di un altro cambiamento di paradigma.

L’AF è l’aritmia più comune negli Stati Uniti,1 che colpisce più di 2.,2 milioni di americani, con una maggiore propensione negli anziani. L’uno per cento dei pazienti di età superiore ai 60 anni soffre di AF. Il numero aumenta al 5% nei pazienti di età superiore ai 70 anni e continua ad aumentare con l’aumentare dell’età.2 Man mano che la generazione del baby boomer invecchia, il numero di casi di AF negli Stati Uniti crescerà a più di 4 milioni nel prossimo decennio.3 La morbilità e la mortalità sono una preoccupazione importante poichè questi pazienti hanno un rischio aumentato da quattro a cinque volte di colpo.4-6 La popolazione sempre più anziana avrà bisogno e richiederà una terapia migliorata per la FA.,

Rate Versus Rhythm

Esistono due approcci fondamentali per la gestione dell’AF:

  • ristabilire e mantenere il ritmo sinusale (controllo del ritmo); e
  • controllare la frequenza ventricolare con agenti bloccanti del nodo atrioventricolare (controllo della frequenza).

Storicamente, l’AF è stato trattato con il controllo della velocità. L’avvento di cardioversione e farmaci antiaritmici ha portato ad una preferenza per il ripristino del ritmo sinusale. I benefici del ritmo sinusale includevano sintomi decrescenti, miglioramento della gittata cardiaca e capacità di esercizio fisico e riduzione del rischio di ictus.,7,8 Studi recenti hanno confrontato i risultati in pazienti che utilizzano il controllo del ritmo con i pazienti che utilizzano il controllo della frequenza.9-13 Nessuno di questi studi ha mostrato benefici per il controllo del ritmo. In effetti, alcuni hanno mostrato risultati migliorati con il controllo della velocità. Gli autori si concentreranno sul più grande di questi studi, la fibrillazione atriale Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) trial, e il suo impatto sul trattamento AF.

Lo studio AFFIRM era uno studio multicentrico randomizzato che confrontava la frequenza rispetto al controllo del ritmo in pazienti con AF e un alto rischio di ictus o morte., Il punto finale primario era la mortalità complessiva. Un totale di 4.060 pazienti sono stati arruolati nello studio. I pazienti con controllo del ritmo sono stati trattati con farmaci antiaritmici scelti dal seguente elenco: amiodarone, sotalolo, propafenone, flecainide, chinidina, moricizina, disopiramide, procainamide e dofetilide. Il regime di trattamento è stato lasciato alla discrezione del medico curante, che potrebbe anche utilizzare i suddetti farmaci in combinazione. Erano in vigore restrizioni per l’uso di farmaci di classe 1 in pazienti con cardiopatia nota.,

I pazienti con controllo della frequenza sono stati trattati con un elenco approvato di farmaci che includeva: ╬ ▓ – bloccanti, calcio-antagonisti (verapamil e diltiazem) e digossina. Questi farmaci potrebbero anche essere usati in combinazione. L’obiettivo del controllo della frequenza richiedeva una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 80 battiti / min (BPM) e una frequenza cardiaca a piedi di sei minuti inferiore a 110BPM.

Ci sono stati 356 decessi tra i pazienti assegnati alla terapia di controllo del ritmo e 310 decessi tra quelli assegnati alla terapia di controllo del tasso (p=0,06), mostrando una tendenza verso un aumento della mortalità nel gruppo ritmico., Più pazienti nel gruppo di controllo del ritmo rispetto al gruppo di controllo del tasso sono stati ospedalizzati e ci sono stati più effetti avversi del farmaco nel gruppo di controllo del ritmo. Lo studio ha concluso che una strategia di controllo del ritmo in AF non offriva alcun vantaggio di sopravvivenza rispetto alla strategia di controllo del tasso. Ha continuato a promuovere i vantaggi del controllo della velocità come approccio di trattamento a basso rischio evitando i potenziali effetti collaterali dei farmaci antiaritmici.13

L’effetto AFFIRM e altri studi recenti hanno avuto sulla comunità cardiologica era molto diffuso., Uno studio ha mostrato un calo del 32% delle cardioversioni eseguite in due ospedali locali nel periodo di 21 mesi successivo al rilascio dei risultati AFFIRM. Ciò ha coinciso con un aumento del 33% delle ablazioni della giunzione atrioventricolare nello stesso periodo di tempo.14 Questi studi hanno causato un cambiamento nel paradigma per il trattamento della AF, concludendo che il controllo della frequenza è buono come, se non migliore di, il controllo del ritmo.

╬ ▓ -bloccanti sono stati i farmaci di controllo della velocità che sono stati meglio tollerati, con conseguente meno interruzione della terapia., Ciò è coerente con la comprensione complessiva degli autori del rischio rispetto al beneficio di questi farmaci. Un’alta percentuale di pazienti con AF ha una storia di malattia coronarica (CAD), ipertensione o cardiomiopatia (CMP), tutte condizioni in cui gli blockers-bloccanti hanno dimostrato di aumentare la sopravvivenza. Altre indicazioni utilizzate per il controllo della velocitàcompresi bloccanti dei canali del calcio, digossina e amiodarone e altri antiaritmici hanno dimostrato di aumentare effettivamente la mortalità in molti degli stati patologici., ╬ ▓- il blocco per il controllo della velocità con esmololo o metoprololo per via endovenosa ha anche dimostrato di essere altrettanto efficace per altre classi di agenti farmacologici (vedere Tabella 1).

AFFIRM ha inoltre convalidato ulteriormente la necessità di anticoagulanti nei pazienti affetti da AF nonostante il tipo di trattamento impiegato. Una grande percentuale di ictus ischemico (113 su 157) si è verificata in pazienti in cui l’anticoagulazione era stata interrotta (sulla base del ritmo sinusale normale ristabilito) e che avevano un rapporto normalizzato internazionale subterapeutico.,13

Terapia antitrombotica

Il beneficio dell’anticoagulante nei pazienti affetti da AF è ben documentato, con il warfarin che è attualmente la terapia più benefica.Sebbene l’anticoagulazione in AF con aspirina da sola fornisca una riduzione del rischio del 21% per l’ictus rispetto al placebo, warfarin fornisce un’ulteriore riduzione del rischio del 36% nel confronto della meta-analisi.15 Indipendentemente dalla strategia utilizzata per il trattamento della FA, è necessario l’uso di anticoagulanti in gruppi da moderati a ad alto rischio (vedere Tabella 2).,Il principale svantaggio per l’uso di warfarin è la difficoltà di monitorare e mantenere i livelli terapeutici, rendendo le terapie alternative altamente desiderabili.16-18 Più nuovi studi ora stanno esaminando le terapie orali dell’antitrombina e dell’antipiastrina come alternative al warfarin.

Lo studio Clopidogrel-Aspirina Atrial Fibrillation (CLAAF) era un piccolo studio (30 pazienti) che metteva a confronto clopidogrel (Plavix) e aspirina con warfarin da solo in un gruppo a basso rischio di AF. Entrambi erano ugualmente protettivi contro il tromboembolismo. La terapia con Clopidogrel sarebbe molto auspicabile in quanto non è richiesto il monitoraggio., È anche ampiamente utilizzato e ha un profilo di sicurezza ben documentato. Sfortunatamente, uno studio più ampio, lo studio sulla fibrillazione atriale Clopidogrel con Irbesartan per la prevenzione degli eventi vascolari (ATTIVO), è stato recentemente interrotto in seguito ad un aumento degli eventi nel braccio di studio clopidogrel/aspirina.

Notizie dei risultati deludenti in ACTIVE è certo di attirare più attenzione alle indagini guardando una nuova classe di anticoagulanti orali, inibitori diretti della trombina. Questi farmaci beneficiano anche di livelli terapeutici coerenti senza la necessità di un monitoraggio continuo., Il primo farmaco da studiare in questo gruppo è ximelagatran. Lo studio di profilassi dell’ictus con un inibitore orale della trombina nella fibrillazione atriale (SPORTIF) V ha confrontato ximelagatran con coumadin utilizzando un protocollo in doppio cieco. Lo studio ha incluso 3.922 pazienti e non ha rilevato alcuna differenza significativa di ictus o mortalità tra i due gruppi di studio. Essa ha anche determinato una minore incidenza totale di sanguinamento (37% contro 47% all’anno; intervallo di confidenza (CI) al 95%: da -14% a -6,0% all’anno; p<0,001).,

Tuttavia, i livelli sierici di alanina aminotransferasi sono aumentati a oltre tre volte il limite superiore della norma nel 6% dei pazienti trattati con ximelagatran. Questi livelli sono generalmente diminuiti indipendentemente dal proseguimento o meno del trattamento. Tuttavia, due decessi sono stati attribuiti a malattie epatiche fatali. Le complicanze epatiche di SPORTIF V richiederanno ulteriori test per determinare la sicurezza di ximelagartan.19 Ulteriori studi che esaminano i nuovi inibitori diretti della trombina sono in varie fasi di pianificazione.,

Le attuali raccomandazioni per il trattamento della FA richiedono anticoagulanti cronici in pazienti a rischio da moderato ad alto di ictus. Tuttavia, alcune popolazioni sono a maggior rischio di emorragia, rendendo più difficile l’anticoagulazione.20-22 Per quegli individui, altre opzioni terapeutiche sono in fase di valutazione e test. Uno di questi metodi di trattamento è la resezione o l’occlusione dell’appendice atriale.

AF crea un ambiente di flusso piuttosto basso predisposto per la formazione di coaguli.,23 Studi hanno dimostrato che più del 90% di tutti i trombi nei pazienti con AF non reumatica che si formano nell’atrio sinistro provengono dall’appendice atriale sinistra (LAA).24-26 La resezione chirurgica del LAA ha una lunga storia clinica ed è considerata efficace nel ridurre gli eventi vascolari cerebrali nei pazienti con AF.24,27,28

I nuovi dispositivi consegnati per via percutanea, come Watchman (Atritech), sono in sperimentazione per determinare la loro sicurezza ed efficacia nella prevenzione dell’ictus. Questi dispositivi sono collocati nel LAA tramite un approccio transettale in pazienti non adatti alla terapia anticoagulante., Sono costituiti da una gabbia di nitinol autoespandibile ricoperta da un materiale a rete espanso che chiude efficacemente il flusso sanguigno nella parte rimanente del LAA. Gli studi iniziali sono promettenti, ma sono necessari ulteriori studi.29,30

Discussione

I risultati di AFFIRM e di altri studi recenti hanno cambiato radicalmente l’approccio della comunità cardiologica all’AF. Il controllo della frequenza è stato rapidamente accettato come obiettivo nella terapia AF in molti centri negli Stati Uniti. Tuttavia, ci sono limitazioni ai risultati in AFFIRM.

AFFIRM era basato su un design intent-to-treat., Questo è un protocollo di studio ideale per valutare i regimi di trattamento, ma non risponde alla domanda se il ritmo sinusale sia migliore del controllo della velocità quando viene raggiunto l’obiettivo della terapia.

Molti dei soggetti nel braccio ritmico dello studio AFFIRM hanno continuato ad avere AF, mentre i membri del gruppo di controllo della frequenza hanno sperimentato il ritmo sinusale spontaneo con i suoi presunti benefici. Esperienze simili sono state osservate in altri studi di AF. Nel braccio di controllo del tasso di AFFIRM, il 35% dei pazienti ha raggiunto il ritmo sinusale spontaneamente entro il quinto anno., Dal nove al dieci per cento dei pazienti nei gruppi di controllo della frequenza di tre studi più piccoli (le strategie di trattamento della fibrillazione atriale (STAF), il controllo della frequenza rispetto alla cardioversione elettrica (RACE) e l’intervento farmacologico negli studi sulla fibrillazione atriale (PIAF)) sono tornati spontaneamente al ritmo sinusale.

Per quanto riguarda i pazienti nel braccio di controllo del ritmo di questi stessi studi, il 63% e il 56% dei pazienti AFFIRM e PIAF erano rispettivamente a ritmo sinusale, mentre solo il 38% dei pazienti STAF e RACE erano a ritmo sinusale.,9,31

Quando i dati AFFIRM sono stati analizzati per valutare i benefici del ritmo sinusale, è risultato essere un predittore indipendente della sopravvivenza. I pazienti con ritmo sinusale avevano quasi la metà delle probabilità di morire rispetto a quelli con AF (hazard ratio aggiustato: 0,53; IC al 99%: 0,39-0,72; p<0,0001).Questo è risultato simile al beneficio della terapia con warfarin (hazard ratio aggiustato: 0,50; IC al 99%: 0,37-0,69; p<0,0001).32 Mortalità Il beneficio del ritmo sinusale è stato dimostrato anche in altri studi.,33,34

AFFIRM non ha trovato un aumento significativo della mortalità nel braccio di controllo del ritmo, ma ha identificato una tendenza. Questa tendenza è stata attribuita all’uso di farmaci antiaritmici. L’analisi di follow-up dei dati AFFIRM ha evidenziato un aumento della mortalità associata all’uso antiaritmico (hazard ratio aggiustato: 1,49; IC al 99%: 1,11-2,01; p=0,0005).32 Quando gli effetti antiaritmici del farmaco e il ritmo sinusale sono stati presi insieme, il beneficio di mortalità del ritmo sinusale è stato negato. Gli effetti di mortalità del farmaco antiaritmico sono stati osservati anche in altri studi.,35-38 L’approccio più desiderabile al trattamento AF in futuro tenterà di raggiungere la mortalità e i benefici soggettivi del ritmo sinusale senza i rischi di mortalità dei farmaci antiaritmici. Il trattamento dovrebbe anche essere in grado di affrontare i pazienti più gravemente colpiti. Alcuni approcci terapeutici attualmente disponibili tentano di ‘ cureÔÇÖ AF con dispositivi e procedure. Questi includono nuovi protocolli di stimolazione, procedure chirurgiche e interventi percutanei.

Un’altra limitazione di AFFIRM era la popolazione in studio., I ricercatori hanno riconosciuto che la loro popolazione in studio potrebbe non aver valutato adeguatamente una popolazione con sintomi gravi. Gli investigatori locali potrebbero non aver voluto limitare le loro opzioni di trattamento in soggetti altamente sintomatici. Questo gruppo di pazienti è il più difficile da trattare e costituisce circa un terzo dei pazienti con AF.39

L’impianto del dispositivo orientato verso il trattamento AF si è concentrato sulle terapie di stimolazione atriale e sui dispositivi di defibrillazione atriale per raggiungere e mantenere il ritmo sinusale.,I dispositivi di stimolazione atriale tentano di inibire l’AF riducendo il tempo di attivazione atriale, evitando la bradicardia e limitando l’opportunità di battiti atriali ectopici. Gli studi sono in corso, ma non esiste una chiara indicazione per i regimi di stimolazione per aiutare a prevenire l’AF.40

Sono in fase di test anche i dispositivi che funzionano come defibrillatori atriali. Questi dispositivi percepiscono AF e defibrillano il ritmo. La defibrillazione può essere un evento automatico o, a seconda delle preferenze dell’utente, un evento programmato., I defibrillatori atriali hanno un alto tasso di successo per la cessazione della AF, ma la necessità di shock ripetuti e il conseguente disagio del paziente è stato intollerabile per la maggior parte dei pazienti.41

Un approccio più promettente per ripristinare il ritmo sinusale è una procedura che tenta di terminare il circuito che consente l’iniziazione e la propagazione dell’AF. Il labirinto di Cox è una procedura chirurgica che è stata molto efficace nell’eliminazione di AF con l’uso di incisioni chirurgiche transmurali che producono linee di isolamento elettrico nell’atrio per interrompere l’iniziazione e la propagazione di AF., La procedura di Cox Maze III è stata eseguita dal 1988, con conseguente cura a lungo termine della FA in più del 90% dei pazienti senza l’uso di farmaci antiaritmici.42,43 Il recente lavoro con energie a radiofrequenza e microonde per creare lesioni isolanti durante l’intervento chirurgico ha prodotto tassi di successo simili e ridotto i tempi procedurali.44,45

Le procedure per curare la AF senza la necessità di chirurgia invasiva vengono eseguite mediante ablazione percutanea, utilizzando energie di crioterapia, microonde e radiofrequenza. Inizialmente, esisteva una moltitudine di metodi per l’ablazione dell’AF.,46oggi, un numero crescente di gruppi si sta concentrando sull’isolamento delle quattro vene polmonari. L’AF ha spesso origine (94%) in una o più vene polmonari.47 Siti al di fuori delle vene polmonari possono innescare AF, ma questo coinvolge una piccola minoranza della popolazione. I recenti studi che utilizzano l’approccio di isolamento a quattro vene polmonari hanno portato a tassi di guarigione (fuori dalla terapia farmacologica cronica) di circa l ‘ 80%.48-53 La cura sembra essere durevole, con alcuni gruppi che riferiscono che i pazienti sono AF-free dopo quasi tre anni.,48 Le recidive che si verificano tendono a verificarsi all’inizio del follow-up (primi sei mesi) e raramente molto tardi dopo l’ablazione.54 Poiché il successo dell’ablazione percutanea dell’AF aumenta, c’è interesse nell’utilizzare la procedura come terapia di prima linea nell’AF.55,56

Sommario

Nonostante gli sforzi collettivi della comunità cardiologica, il trattamento AF continua ad essere un difficile problema terapeutico. Gli autori di questo articolo hanno cercato di fornire una valutazione concisa delle attuali preferenze di pratica con una panoramica dei possibili approcci terapeutici futuri., Allo stato attuale, il controllo della frequenza è l’opzione migliore per il trattamento della AF, insieme alla continua anticoagulazione nei pazienti a rischio da moderato ad alto per l’ictus.Ô