alla luce dell’evoluzione del paesaggio della terapia adiuvante nel melanoma e la mancanza di un vantaggio di sopravvivenza per CLND, diventa importante per esplorare le possibili conseguenze dell’omissione di CLND, e se è possibile stratificare il nodo sentinella positivo di pazienti sulla base delle informazioni tratte dalla biopsia del linfonodo sentinella . Verver et al., in un’analisi retrospettiva da nove centri del gruppo di melanoma di EORTC, ha indicato che la stratificazione adeguata dei pazienti con i linfonodi sentinella era possibile basata sulla categoria di carico del tumore e dell’ulcerazione, con 1 millimetro che è la soglia per distinguere fra basso/intermedio-ed i pazienti ad alto rischio . In particolare, l’identificazione di pazienti a basso, intermedio e ad alto rischio potrebbe aiutare a selezionare la terapia adiuvante nella pratica clinica.,
A tal fine, l’efficacia terapeutica del trattamento adiuvante con IFN-α per il trattamento di pazienti con melanoma cutaneo di stadio II–III AJCC sia in termini di sopravvivenza libera da malattia che, in misura inferiore, di OS è stata già dimostrata in due meta-analisi pivotal ., Più recentemente, una serie di studi hanno studiato la terapia adiuvante con trattamenti di nuova introduzione, e quindi dal 2011 il trattamento del melanoma avanzato o metastatico ha subito una sorta di rivoluzione con l’introduzione, che è stata anche recentemente valutata in ambito adiuvante in una serie di studi clinici randomizzati (Tabella 2) .,
Vemurafenib
La fase III, internazionale, in doppio cieco, randomizzato, placebo-controllato BRIM8 prova valutato adiuvante vemurafenib in monoterapia per il trattamento del melanoma . In totale, 498 pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600 in stadio IIC–IIIA–IIIB confermato istologicamente e completamente resecato sono stati assegnati in modo casuale a vemurafenib orale adiuvante due volte al giorno o placebo per 52 settimane., L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, valutata separatamente in ciascuna coorte. Il follow-up mediano è stato di 33,5 mesi nei pazienti con stadio IIIC e di 30,8 mesi in quelli con stadio IIC–IIIA–IIIB. Nella precedente coorte, la sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 23,1 mesi (IC 95% 18,6–26,5) con vemurafenib e di 15,4 mesi (IC 95% 11,1–35,9) con placebo (HR: 0,80, IC 95% 0,54–1,18; p = 0,26). In quest’ultima coorte (pazienti con malattia in stadio IIC–IIIA–IIIB), la sopravvivenza mediana libera da malattia non è stata raggiunta nel gruppo trattato con vemurafenib rispetto a 36,9 mesi (IC 95% 21.,4–non stimabile) nel gruppo placebo (HR: 0,54; IC 95% 0,37–0,78; p = 0,0010); tuttavia, la significatività statistica non è stata raggiunta a causa del prerequisito gerarchico prespecificato per l’analisi primaria di sopravvivenza libera da malattia. Inoltre, la particolare tendenza della curva di sopravvivenza libera da malattia nel gruppo trattato con vemurafenib, che mostra un aumento dell’incidenza di recidive dopo un certo periodo di trattamento, suggerisce che gli inibitori BRAF da soli potrebbero non essere sufficienti a prevenire le recidive., Questi risultati suggeriscono che l’adiuvante vemurafenib potrebbe non essere considerato un regime terapeutico ottimale in questa popolazione di pazienti.
Dabrafenib + trametinib
Nello studio randomizzato COMBI-AD di fase III, i pazienti con melanoma allo stadio III BRAFV600-mutante resecato (IIIA con depositi superiori a 1 mm, IIIB–IIIC) sono stati assegnati a 12 mesi di adiuvante dabrafenib + trametinib o placebo . Ad un follow-up mediano di 2,8 anni, il tasso stimato di sopravvivenza libera da recidive (RFS) a 3 anni è stato del 58% con la terapia di associazione rispetto al 39% con il gruppo placebo (HR: 0,47, IC al 95% 0,39-0.,58; p < 0.001). I tassi di OS a 3 anni erano rispettivamente dell ‘ 86% e del 77% (HR: 0,57, IC 95% 0,42–0,79; p = 0,0006), ma questo livello di miglioramento non ha superato il limite di analisi interinale prespecificato per rivendicare la significatività statistica (basato su una soglia prespecificata di p = 0,000019). Anche i tassi di sopravvivenza libera da metastasi a distanza e libertà da recidiva sono stati più elevati con dabrafenib + trametinib rispetto al placebo.,
Alla riunione dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018, i pazienti inclusi nello studio COMBI-AD sono stati ripresi secondo il nuovo sistema AJCC 8th edition. Il beneficio di dabrafenib + trametinib è stato osservato in tutti i sottogruppi di AJCC 8a edizione in pazienti con melanoma ad alto rischio resecato allo stadio III, anche se era meno evidente e non raggiungeva la significatività statistica per lo stadio IIIA.
È stata recentemente presentata un’analisi dei biomarcatori dello studio COMBI-AD. Le alterazioni del gene della via MAPK non sono correlate con i risultati, mentre le firme immunitarie di espressione genica (ad es.,, IFN-γ) erano fortemente prognostici in entrambi i bracci. L’alto carico mutazionale del tumore ha aggiunto il valore prognostico positivo alla firma IFN-γ nel braccio placebo, mentre nel braccio di combinazione, ha identificato i pazienti con RFS più lunghi indipendentemente dal carico mutazionale del tumore. Sorprendentemente, a questa analisi, il tasso di recidiva loco-regionale (senza coinvolgimento a distanza) con dabrafenib + trametinib è stato del 32% rispetto al 43% con placebo. I tassi di recidive a distanza erano rispettivamente del 59% e del 51%.
Ipilimumab
Eggermont et al., condotto uno studio di fase III per valutare l’adiuvante ipilimumab (10 mg / kg) in pazienti con resezione completa del melanoma di stadio III . I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ipilimumab (n = 475) o placebo (n = 476) per un periodo fino a 3 anni o fino a quando non si è verificata una recidiva della malattia o un livello inaccettabile di effetti tossici. Ad un follow-up mediano di 5,3 anni, il tasso a 5 anni di RFS (endpoint primario) è stato del 40,8% con ipilimumab e del 30,3% con il gruppo placebo (HR: 0,76, IC al 95% 0,64-0,89; p < 0,001). A 5 anni, i tassi di OS erano 65,4% e 54,4%, rispettivamente (HR: 0,72, 95,1% CI 0,58–0.,88; p = 0,001) e i tassi di sopravvivenza libera da metastasi a distanza sono stati rispettivamente del 48,3% e del 38,9% (HR: 0,76, IC 95,8% 0,64-0,92; p = 0,002). Eventi avversi di grado 3-4 sono stati riportati nel 54,1% dei pazienti trattati con ipilimumab e nel 26,2% di quelli assegnati al placebo; eventi avversi immuno-correlati di grado 3-4 si sono verificati nel 41,6% dei pazienti (fatali in cinque casi, 1,1%) trattati con ipilimumab rispetto al 2,7% dei pazienti trattati con placebo., Gli autori hanno concluso che ipilimumab può rappresentare una terapia adiuvante efficace per il melanoma di stadio III ad alto rischio, sebbene gli alti tassi di eventi avversi immuno-correlati con ipilimumab possano rappresentare una preoccupazione.
Nivolumab
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, Weber et al. ha valutato l’efficacia di nivolumab rispetto a ipilimumab, per la terapia adiuvante in pazienti con melanoma avanzato resecato ., In totale, 906 pazienti sottoposti a resezione completa del melanoma di stadio IIIB, IIIC o IV sono stati assegnati a nivolumab (3 mg/kg ogni 2 settimane) o ipilimumab (10 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi e poi ogni 12 settimane), per un periodo massimo di 1 anno. In presenza di recidiva, i pazienti potrebbero passare a pembrolizumab se randomizzati nel braccio placebo o ripetere pembrolizumab (recidiva più di 6 mesi dopo la fine del trattamento). Ad un follow-up minimo di 18 mesi, il tasso di RFS a 12 mesi è più alto con nivolumab rispetto a ipilimumab (70,5% vs 60,8%; HR: 0,65, 97,56% IC 0,51–0.,83; p < 0.001). Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati riportati nel 14,4% dei pazienti trattati con nivolumab e nel 45,9% di quelli trattati con ipilimumab, con un tasso di interruzione più basso per gli eventi avversi con nivolumab (9,7% vs 42,6%). Questi dati hanno mostrato che la terapia adiuvante con nivolumab tra i pazienti sottoposti a resezione del melanoma di stadio IIIB, IIIC o IV può provocare una RFS più lunga e un tasso inferiore di eventi avversi di grado 3-4 rispetto all’adiuvante ipilimumab.,
Pembrolizumab
Alla riunione della Society for Melanoma Research (SMR) 2018, è stato presentato il valore prognostico e predittivo della stadiazione AJCC-8 nello studio KEYNOTE-054 di pembrolizumab . Sorprendentemente, l’applicazione della classificazione AJCC-8 ha permesso di identificare sottogruppi con diverso tasso di 1 anno di RFS (stadio IIIA : 92,6%; stadio IIID : 42,1%), e quindi lo stadio AJCC-8 sembra essere un forte fattore prognostico., Tuttavia, il beneficio di pembrolizumab è stato osservato in tutti i sottogruppi AJCC-8 in pazienti con melanoma di stadio III ad alto rischio resecato, suggerendo così che la sub-stadiazione non mantiene alcuna importanza predittiva quando viene somministrata la terapia adiuvante.
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