Nattokinase (Italiano)

Medicalmente recensito da Drugs.com. Ultimo aggiornamento il 22 luglio 2020.

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Panoramica clinica

Uso

La Nattokinase è promossa per l’uso come agente fibrinolitico; tuttavia, gli studi clinici sono attualmente carenti per supportare questo uso. Non ci sono prove sostanziali che la nattokinase abbassi la pressione sanguigna nell’ipertensione. Nattokinase è stato utilizzato con pycnogenol per la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) nei voli aerei lunghi.,

Dosaggio

Mancano studi clinici per guidare un dosaggio sicuro ed efficace. In alcuni studi è stata utilizzata la nattokinasi 100 mg (equivalente a 2.000 unità di fibrina ) assunta fino a 3 volte al giorno.

Controindicazioni

Evitare la nattokinasi in pazienti con ictus ischemico, ulcera peptica e disturbi della coagulazione, nonché pre e post – intervento chirurgico.

Gravidanza/Allattamento

Mancano informazioni sulla sicurezza e l’efficacia in gravidanza e allattamento.,

Interazioni

La nattochinasi ha effetti farmacologici che potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento con anticoagulanti e agenti antipiastrinici. Alte concentrazioni di vitamina K2 in natto possono ridurre l’international Normalized ratio (INR) con warfarin; questo può verificarsi anche con gli integratori di nattokinase se la vitamina K2 non viene rimossa durante il processo di produzione.

Reazioni avverse

Piccoli studi a breve termine che valutavano l’effetto della nattokinasi non hanno riportato reazioni avverse., Esiste un rischio teorico di sanguinamento, basato su un caso di emorragia cerebellare acuta in un paziente con una storia di ictus ischemico. La trombosi è stata riferita dopo sostituzione di nattokinase per warfarin in un paziente con una valvola aortica meccanica. Rari casi di anafilassi tardiva con natto sono stati attribuiti al poli (acido gamma-glutammico), un prodotto del processo di fermentazione che può essere presente negli integratori di nattokinase.

Tossicologia

La nattochinasi è risultata non mutagena nel test Ames e in uno studio di aberrazione cromosomica cellulare negli studi del produttore., La dose letale mediana (DL50) in uno studio sui roditori è stata superiore a 1.000 mg/kg.

Fonte

La nattokinasi è un enzima fibrinolitico che si trova nel natto, un alimento tradizionale giapponese. È prodotto da Bacillus subtilis (chiamato anche Bacillus natto o Bacillus subtilis natto) durante il processo di fermentazione che trasforma i semi di soia bolliti in natto. Enzimi fibrinolitici simili si trovano in altri alimenti fermentati tradizionali, tra cui chungkook-jang in Corea, doochi in Cina, thua nao in Thailandia e tempeh in Indonesia.,1, 2 La tecnologia di fermentazione è usata per fabbricare i supplementi della nattokinase che sono formulati nelle polveri, nelle pillole e nelle capsule, da solo o con altri ingredienti.2, 3

Storia

La fermentazione della soia è una pratica culinaria tradizionale asiatica e africana comune. Il Natto è un alimento tradizionale giapponese che è stato consumato per almeno 1.000 anni. Di solito è servito come colazione con riso, su pane tostato, o come sushi; è disponibile anche come un sapore di gelato. Tradizionalmente, è stato usato per le condizioni cardiache, per alleviare la fatica e come agente antiberiberi., Negli anni ‘ 80, i ricercatori che studiano le sostanze alimentari per le proprietà trombolitiche hanno isolato l’enzima nattokinase dal natto.1, 3, 4 Il primo prodotto nattokinase commerciale è stato commercializzato in Giappone in 1998.5 Sebbene sia stato commercializzato come integratore alimentare in molte parti del mondo da quel momento, in 2012, Health Canada ha determinato che i problemi di sicurezza, incluso il potenziale aumento del rischio di sanguinamento, non erano stati adeguatamente affrontati per consentire la commercializzazione di nattokinase.6 Una domanda è stata presentata nell’Unione Europea per l’approvazione di nattokinase come un nuovo alimento.,7 Nattokinase attualmente non ha generalmente riconosciuto come stato sicuro (GRAS) con la Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

Chimica

Il Natto ha un odore caratteristico (probabilmente a causa del suo contenuto di pirazina), una consistenza viscosa e un sapore forte e distinto, ed è stato descritto come un “formaggio vegetale” a causa della sua consistenza. Anche se il nome implica che si tratta di una chinasi, nattokinase è in realtà una serina alcalina proteasi con una sequenza aminoacidica simile a quella di subtilisina, che viene utilizzato in detersivi per bucato., Contiene 275 aminoacidi e ha un peso molecolare di 27,7 kDa.2 L’enzima catalizza la scissione delle proteine in polipeptidi e ha un’elevata specificità del substrato per la fibrina, con una sostanziale attività fibrinolitica ad un intervallo di pH da 6 a 12,2 L’attività proteolitica della nattochinasi è misurata in unità di fibrina (FU).8 Una porzione da 50 g di natto fornisce 1.500 FU di nattokinase. L’enzima può resistere a temperature fino a 50°C e ripetuti congelamenti e scongelamenti, ma è inattivo in condizioni acide., Sono state sviluppate formulazioni microincapsulate e rivestite con enterico per ridurre la degradazione della nattochinasi da parte dell’acido gastrico.2

B. subtilis produce e secerne anche vitamina K2 (menaquinone-7), bacillopeptidasi F (un altro enzima fibrinolitico commercializzato come integratore alimentare) e altri enzimi proteolitici durante il processo di fermentazione natto.9, 10 Vitamina K2 può essere rimosso da integratori nattokinase nel processo di fabbricazione. Sono stati descritti metodi per ottimizzare la produzione dell’enzima, rimuovere la vitamina K2 ed eliminare il caratteristico odore di natto dai prodotti nattokinase.,3, 4, 11, 12, 13, 14, 15

Farmacocinetica

Uno studio a dose singola ha valutato la farmacocinetica della nattochinasi orale in 11 volontari sani.16 Concentrazioni sieriche di picco sono state raggiunte a 13,3 ± 2,5 ore dopo una dose di 2.000 FU. Poiché la nattokinasi è stata rilevata nel siero con un test immunoassorbente legato all’enzima utilizzando un anticorpo policlonale che reagisce sia con la nattokinasi che con i metaboliti, non è chiaro se la nattokinasi rilevata in questo studio fosse biologicamente attiva.,

Usi e farmacologia

Fibrinolisi e trombolisi

Studi in vitro/animali

L’azione fibrinolitica della nattochinasi è stata ampiamente studiata in studi in vitro. A differenza della streptochinasi, la nattochinasi non agisce direttamente sul plasminogeno. L’enzima sembra fendere l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1, aumentando così l’attività dell’attivatore del plasminogeno tissutale e promuovendo la conversione del plasminogeno in plasmina, con un conseguente aumento della lisi del coagulo. La nattochinasi agisce anche direttamente sui trombi lisando la fibrina reticolata., L’azione fibrinolitica della nattochinasi è riferito 4 volte quella della plasmina. Utilizzando sangue intero umano esposto alla nattochinasi, sono state dimostrate anche diminuzioni dose-dipendenti dell’aggregazione dei globuli rossi e della viscosità a basso taglio.3, 4, 17, 18, 19

La nattokinasi è stata assorbita attraverso l’intestino del ratto. L’attività fibrinolitica e trombolitica della nattochinasi è stata valutata in esperimenti su animali che hanno indotto trombi e lesioni endoteliali nelle arterie femorali e nell’arteria carotide comune nei ratti., L’integrazione alimentare con nattochinasi ha soppresso l’ispessimento intimale, modulato la lisi dei trombi murali e migliorato il flusso sanguigno arterioso in modo più efficace rispetto alla plasmina e all’elastasi. Nei cani, la somministrazione orale di nattokinase ha completamente dissolto i coaguli indotti dalle vene principali delle gambe entro 5 ore dalla somministrazione, mentre i coaguli nei cani trattati con placebo non hanno mostrato trombolisi fino a 18 ore.17, 20, 21, 22, 23 Due studi hanno valutato la nattochinasi in un modello di ratto di trombosi indotta da infiammazione usando iniezioni di carragenina., Nel primo studio, l’iniezione di nattokinase nelle code di ratto prima della trombosi ha accorciato la lunghezza della trombosi della coda di circa il 15%.24 Nel secondo studio, l’area della trombosi è stata ridotta dalla somministrazione di nattokinase dopo trombosi.Questi studi suggeriscono che la nattokinase influenza la formazione e la risoluzione dei coaguli.

Dati clinici

Studi clinici limitati non hanno prodotto risultati definitivi sull’efficacia della nattochinasi come fibrinolitico.,4, 26 Uno studio ha valutato l’effetto dell’assunzione giornaliera di nattokinase sugli indici ematologici di 12 volontari giapponesi sani e ha trovato una maggiore attività fibrinolitica. Sono stati registrati un graduale aumento dell’attività fibrinolitica dell’euglobulina, un aumento dei prodotti di degradazione della fibrina e un aumento dell’attivatore del plasminogeno tissutale. I dati per tutti i soggetti non sono stati pubblicati.4, 17 Uno studio in aperto ha valutato l’effetto della somministrazione di nattokinase per 2 mesi su volontari sani, così come in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e in pazienti in dialisi., Diminuzioni del fibrinogeno plasmatico e dei fattori VII e VIII della coagulazione sono state osservate nel tempo all’interno di ciascun gruppo; tuttavia, non è stato stabilito alcun effetto di gruppo. La dimensione del campione (N = 45) era troppo piccola per trarre conclusioni definitive dallo studio.27 Un altro studio ha valutato l’azione preventiva della nattokinase in soggetti a rischio di TVP durante un lungo volo aereo. La nattokinasi, in una dose non specificata combinata con picnogenolo, assunta 2 ore prima e 6 ore prima del volo, è stata riportata per ridurre gli eventi trombotici, come determinato dagli ultrasuoni del sistema venoso., Anche i punteggi di edema sono stati ridotti, probabilmente a causa dell’effetto diuretico del picnogenolo. Tuttavia, le conclusioni riguardanti l’azione fibrinolitica della nattochinasi non possono essere tratte da questo studio perché ha valutato un prodotto contenente sia nattochinasi che picnogenolo.4, 28

Ipertensione

Studi in vitro/animali

L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è stato inibito dalla nattochinasi in uno studio in vitro.29 ACE inibizione sembrava essere mediata da frammenti peptidici nattokinase e non era correlato all’attività proteolitica di nattokinase intatto.,

Uno studio su ratti spontaneamente ipertesi ha valutato il meccanismo d’azione antipertensivo della nattokinasi intatta e dei frammenti peptidici della nattokinasi.Sebbene sia l’enzima intatto che i frammenti riducessero la pressione sanguigna, solo la nattochinasi intatta riduceva i livelli plasmatici di fibrinogeno. La nattochinasi intatta non ha avuto alcun effetto sul sistema renina-angiotensina. I frammenti peptidici della nattochinasi hanno ridotto l’angiotensina II plasmatica ma non hanno avuto alcun effetto sull’attività della renina o dell’ACE., Gli autori propongono che l’attività fibrinolitica della nattochinasi intatta riduce la pressione sanguigna riducendo la viscosità del sangue; tuttavia, il meccanismo dei frammenti peptidici della nattochinasi non è chiaro. In un secondo studio, la polvere di natto contenente acido gamma-aminobutirrico e nattochinasi ha ridotto la pressione sanguigna in ratti spontaneamente ipertesi ma non in ratti con pressione sanguigna normale.31 Captopril ha ridotto la pressione sanguigna in modo più significativo rispetto alla polvere natto.,

Dati clinici

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l’effetto ipotensivo della nattokinasi (N = 86) ha riscontrato diminuzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica a 8 settimane, ma non a 4 settimane, di somministrazione giornaliera di nattokinasi. Lo studio ha arruolato pazienti con preipertensione o ipertensione lieve con una pressione arteriosa media di circa 145/95 mm Hg al basale. Risultati contrastanti sono stati ottenuti per i valori di renina plasmatica.,32 Uno studio crossover in doppio cieco ha confrontato gli effetti della nattochinasi e della bacillopeptidasi F sulla pressione sanguigna in 20 pazienti con le cosiddette malattie “stile di vita”, tra cui ipertensione, iperlipidemia e diabete di tipo 2.Lo studio ha riferito che la pressione sanguigna è diminuita dopo il trattamento con bacillopeptidasi F ma non dopo il trattamento con nattokinase. L’importanza clinica di questi risultati non è chiara perché i pazienti non erano ipertesi al basale., Non è stato riscontrato alcun effetto ipotensivo in uno studio che valutava l’effetto fibrinolitico di nattokinase27 o in un altro studio che valutava l’effetto sul profilo lipidico.33

Altri usi

Placca amiloide

In uno studio in vitro, la nattochinasi ha degradato le fibrille amiloidi, suggerendo un potenziale ruolo nel trattamento di malattie correlate all’amiloide come il morbo di Alzheimer.34 In uno studio sui ratti, la nattochinasi ha aumentato l’espressione del gene per ADAM10, una proteina che riduce gli effetti della proteina precursore amiloide.,35 In teoria, l’aumento dell’attività di ADAM10 potrebbe avere un ruolo futuro nella gestione della malattia di Alzheimer.

Attività antiaggregante piastrinica

Studi ex vivo suggeriscono che la nattochinasi può avere attività antiaggregante piastrinica. La nattochinasi ha inibito l’aggregazione piastrinica indotta da collagene e trombina in uno studio con piastrine di coniglio.36 La nattochinasi sembra inibire la produzione di trombossano A2 da parte delle piastrine attivate. In un altro studio, la nattochinasi ha aumentato l’adenosina monofosfato ciclico all’interno delle piastrine del ratto, che inibisce l’aggregazione piastrinica.,37 Nelle piastrine umane, la nattochinasi sembrava inibire la mobilizzazione delle riserve di calcio all’interno delle piastrine in risposta all’attivazione piastrinica da parte della trombina.

Dislipidemia

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l’effetto della nattochinasi nell’iperlipidemia ha riscontrato cambiamenti nei trigliceridi e nelle lipoproteine ad alta densità rispetto al basale, ma non è stata dimostrata alcuna differenza rispetto al placebo.33 In uno studio che valuta l’effetto fibrinolitico della nattochinasi, non è stato trovato alcun effetto sul profilo lipidico.,In uno studio di confronto incrociato con bacillopeptidasi F, 4 settimane di trattamento con nattokinase non hanno avuto alcun effetto sul profilo lipidico.10

Vitreolisi

In un esperimento condotto nei conigli, la nattochinasi intravitreale ha indotto il distacco vitreo posteriore tramite idrolisi delle fibre di collagene; tuttavia, mancano studi in applicazioni cliniche nell’uomo come alternativa alla chirurgia.38

Dosaggio

Mancano studi clinici per guidare un dosaggio sicuro ed efficace. Nattokinase 100 mg (equivalente a 2.000 FU) assunto fino a 3 volte al giorno, è stato utilizzato in alcuni studi.,17, 27, 32

Gravidanza / Allattamento

Mancano informazioni sulla sicurezza e l ‘ efficacia in gravidanza e allattamento.

Interazioni

L ‘ attività antitrombotica, fibrinolitica e antiaggregante piastrinica osservata con la nattochinasi in studi in vitro e su animali solleva preoccupazioni che possa aumentare il rischio di sanguinamento quando somministrato con anticoagulanti e agenti antipiastrinici.20, 25, 37 In uno studio inedito, 12 pazienti ospedalizzati per ictus ischemico che ricevevano eparina e aspirina a basse dosi o clopidogrel ricevevano anche nattokinase 6.000 FU / die per 7 giorni.,7, 8 La somministrazione concomitante di nattochinasi ha aumentato il tempo di sanguinamento e il tempo di coagulazione e ha ridotto il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina e i livelli di D-dimero. Sono state riportate tre reazioni avverse temporanee non specificate. In un altro studio non pubblicato, nattokinase 1.700 FU al giorno è stato somministrato a 30 pazienti trattati con warfarin per 26 settimane.7, 8 La somministrazione concomitante di nattokinase avrebbe stabilizzato le INR, ma i dettagli erano troppo insufficienti per la valutazione.

I pazienti trattati con warfarin devono evitare di consumare natto perché può diminuire l’INR.,9, 39 Aumenti sostanziali e sostenuti della vitamina K2 sierica sono attribuiti alle alte concentrazioni della vitamina in natto e alla lunga emivita della vitamina K2. Inoltre, B. subtilis ingerito può continuare a produrre vitamina K2 nell’intestino fino a una settimana dopo il consumo di natto. Lavare e bollire il natto prima di mangiare può prevenire aumenti prolungati delle concentrazioni sieriche di vitamina K2, oltre a ridurre il recupero di B. subtilis dalle feci.40 Vitamina K2 viene rimosso da alcuni integratori nattokinase per eliminare questa preoccupazione.,

Reazioni avverse

Gli studi clinici che valutano l’effetto della nattokinasi che non riportano reazioni avverse hanno arruolato un piccolo numero di pazienti fino a 7 mesi.6, 10, 17, 27, 28, 32, 39 In uno studio di 4 settimane, nattokinase non ha avuto alcun effetto sostanziale sui test di laboratorio per la funzionalità ematologica, renale ed epatica. Piccoli aumenti dell’ematocrito, della conta piastrinica e della colinesterasi sierica sono rimasti entro il range di normalità.

Il potenziale aumento del rischio di sanguinamento con nattokinase non è stato chiaramente dimostrato., Un case report descriveva un’emorragia cerebellare acuta in una donna di 52 anni con una storia di ictus ischemico. Sebbene la paziente stesse assumendo aspirina giornaliera e iniziasse la nattokinase a 400 mg al giorno, la causalità non può essere stabilita a causa della sua storia.41 Tuttavia, a causa del rischio teorico di sanguinamento, nattokinase non deve essere assunto da pazienti con ictus ischemico, ulcera peptica o disturbi della coagulazione; da quelli sottoposti a terapia anticoagulante concomitante; o prima o dopo l’intervento chirurgico., Dato che la vitamina K2 in natto può compensare il potenziale rischio di sanguinamento, Health Canada ha sollevato la preoccupazione che la rimozione della vitamina K2 dagli integratori di nattokinase potrebbe teoricamente aumentare il rischio di sanguinamento.6 Gli attuali dati di sicurezza per gli integratori di nattokinase non affrontano questo problema.

Un rapporto di caso illustra il danno potenziale di sostituzione di un anticoagulante con nattokinase. Un paziente con una valvola aortica meccanica ha sviluppato trombosi che richiede la sostituzione della valvola circa un anno dopo aver sostituito nattokinase 100 mg/die per warfarin.,

Il Natto può raramente causare anafilassi tardiva, con insorgenza dei sintomi che si verificano 4-15 ore dopo l’ingestione.43, 44 Test cutanei ha implicato poli (acido gamma-glutammico), un prodotto del processo di fermentazione, come la causa. Sebbene il contenuto di poli (acido gamma-glutammico) possa essere ridotto nel processo di produzione, i pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità al natto dovrebbero evitare gli integratori di nattokinase.,15

Tossicologia

Il produttore ha segnalato che una formulazione di nattochinasi non mutagena nel test Ames utilizzando 5 ceppi di batteri, nonché in uno studio di aberrazione cromosomica cellulare condotto su cellule CHL / UI.8 Negli studi sui roditori non è risultato tossico somministrare dosi fino a 1.000 mg/kg/die per un massimo di 90 giorni. La DL50 in uno studio sui roditori era superiore a 20.000 FU / kg (più di 1.000 mg/kg).

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