La prima campagna di Matalin fu l’offerta del vice governatore dell’Illinois Dave O’Neal per il Senato degli Stati Uniti nel 1980, una gara che O’Neal perse contro Alan Dixon. Dopo la perdita di O’Neal, Matalin ha iniziato la sua carriera con il Comitato Nazionale Repubblicano, dove sarebbe rimasta per quasi due decenni come uno stratega repubblicano chiave. Lasciando brevemente per frequentare Hofstra University School of Law, Matalin abbandonato dopo un solo anno, e nel 1984 è tornato al RNC. Si alzò rapidamente, come aiutante di Richard Bond e capo dello staff di RNC co-presidente Betty Heitman nel 1985., Un anno dopo, Matalin ha guadagnato l’attenzione nazionale quando si è unita alla campagna presidenziale di George H. W. Bush nel 1988, lavorando sia come vice direttore politico che come direttore politico regionale del Midwest nelle primarie. Dopo l’elezione, Matalin è stato nominato capo dello staff per poi RNC presidente Lee Atwater. In tale veste, avrebbe in effetti gestito il RNC per quasi un anno, poiché Atwater—la sua salute in declino a causa di un tumore cerebrale inoperabile—trascorse 170 giorni in ospedale tra la sua diagnosi all’inizio di marzo 1990 e l’eventuale morte il 29 marzo 1991.,

Nel 1992, Matalin è stato vice direttore della campagna per le operazioni politiche sulla campagna di rielezione di Bush. Ironia della sorte, ha servito in questo ruolo mentre incontri il suo futuro marito, James Carville, che era capo stratega per la campagna di Clinton.

Matalin è stata ospite del Crossfire political debate show della CNN, e nel 1993 ha co-ospitato Equal Time, che è andato in onda sul canale televisivo CNBC business. Matalin è stato anche l’ospite del suo talk show radiofonico negli 1990, The Mary Matalin Show, che è stato portato sulla rete radiofonica CBS., Attualmente è sul programma radiofonico sindacato nazionale Both Sides Now w / Huffington & Matalin, ospitato da Mark J. Green e in onda nei fine settimana su 120 stazioni.

Matalin ha lavorato in vari ruoli nell’amministrazione di George W. Bush. Si è dimessa il 31 dicembre 2002.

Matalin è anche apparsa al fianco di suo marito James Carville nello show televisivo della HBO del 2003 K Street dove lei e suo marito hanno interpretato versioni di se stessi mentre facevano pressioni su politici reali e immaginari., Lo spettacolo è stato diretto dal premio Oscar Steven Soderbergh e caratterizzato da un cast di personaggi immaginari e reali che lavorano nella sfera politica.

Nel marzo 2005, Matalin è stato assunto come capo redattore di una nuova impronta editoriale conservatrice, Threshold Editions, per la proprietà della CBS Simon & Schuster. Il 1 agosto 2008, questa divisione ha rilasciato The Obama Nation, scritto da Jerome Corsi, co-autore di Unfit for Command: Swift Boat Veterans Speak Out Against John Kerry., Altri titoli di rilievo pubblicati da Threshold Editions includono In My Time di Dick Cheney, Courage and Consequence di Karl Rove e un certo numero di libri di Glenn Beck tra cui Cowards e Broke.

Nell’aprile 2006, è stata nominata tesoriere del comitato per la rielezione del senatore repubblicano della Virginia George Allen. Ha lavorato alla campagna presidenziale di Fred Thompson fino al gennaio 2008, quando Thompson ha abbandonato la corsa.

Nel 2008, Matalin è entrato a far parte del Consiglio di amministrazione del Cheney Cardiovascular Institute della George Washington University., Matalin serve anche in numerosi altri consigli tra cui l’Istituto d’Acqua del Golfo (TWIG), Conscience Cause, la New Orleans Jazz Orchestra (NOJO) e il Consiglio del Presidente Tulane.

Matalin appare nel pluripremiato documentario del 2008 su Lee Atwater, Boogie Man: The Lee Atwater Story. Parlando di Lee, lei dice, ” Hanno dovuto uccidere il messaggero perché non potevano uccidere il messaggio. Hanno dovuto trasformarlo nel Boogie Man. Satana incarnato.,

Il 26 aprile 2009, Matalin tornò alla CNN come contributore politico, unendosi a suo marito, James Carville in una speciale edizione “First 100 Days” di State of the Union con John King.

Nel 2010, Matalin e il marito James Carville sono stati nominati co-presidenti del comitato ospite del Super Bowl XLVII, tenutosi nel 2013 a New Orleans.

Nel 2012, Matalin e il marito Carville hanno iniziato ad apparire insieme in spot pubblicitari “Cocktail Party” per Maker’s Mark Kentucky Straight Bourbon.,

Credendo che gli animali da fattoria dovrebbero essere trattati umanamente, Matalin ha collaborato con PETA per produrre un video in 2013, incoraggiando i legislatori dell’Indiana a votare contro le fatture “ag-gag” che vieterebbero la videoregistrazione non approvata nelle fattorie e nelle aziende.

Nell’agosto 2013, la rivista conservatrice Newsmax ha nominato Matalin tra le “25 donne più influenti del GOP”.,

Il 5 maggio 2016, Matalin ha annunciato di aver cambiato la sua registrazione al partito in Libertarian, poiché quel partito rappresenta i suoi “principi costituzionali jeffersoniani e madisoniani” meglio del Partito Repubblicano, dopo che il GOP ha perso due successive elezioni presidenziali e stava “cadendo a pezzi.”Pur mantenendo il cambiamento non è stato a causa del fatto che Donald Trump è diventato il presunto candidato repubblicano, ha criticato Trump per “le sue buffonate da ragazzo delle scuole superiori con le donne.”Ha approvato Austin Petersen per il presidente a maggio 2016.,

Ma a marzo 2018, ha detto al giornalista Nicholas Ballasy che il presidente Donald Trump è “un grande presidente generale, come, ha fatto quello che ha detto che stava per fare e sta facendo cose che non avrebbe mai immaginato che avrebbe dovuto, quindi è davvero difficile da fare con uno staff che non era abbastanza esperto – è solo pura forza di volontà e forza di personalità. Penso che stia andando alla grande. Sta andando alla grande. Ora posso morire felice. Ero davvero preoccupato.”

È stata nominata “Persona dell’anno” di PETA nel dicembre 2016., L’organizzazione ha citato la sua volontà di lottare per il trattamento umano delle scimmie e degli animali da fattoria e “per aver dato un enorme esempio di compassione che tutti gli americani possono seguire.”